CH273548A - Verfahren zur Darstellung eines wasserlöslichen Stilböstrolderivates. - Google Patents

Description

  <B>Verfahren zur Darstellung eines wasserlöslichen</B>     Stilböstrolderivates.       Das     Diäthylstilböstrol    ist in den meisten  Lösungsmitteln kaum löslich, in Wasser prak  tisch unlöslich. In der Regel. gebraucht man  bei     parenteraler    Verabreichung des     Päthyl.-          stilböstrols    ölige Lösungen der Fettsäure  ester, wie z. B. des     Dipropionats    oder des     Di-          palmitats.    Man injiziert das     Diäthylstilbö-          strol    auch in Form einer wässerigen Sus  pension. In beiden Fällen kommen nur intra  muskuläre Injektionen in Betracht.  



       Irin    durch intravenöse Injektionen eine  starke und schnelle Wirkung zu erzielen, ist  eine gut     wasserlösliehe    Verbindung erforder  lich. Salze von Estern des     Stilböstrols    mit  anorganischen Säuren, wie der Schwefelsäure       oder    der Phosphorsäure, sind bekannt (fran  zösisches Patent Nr. 860279; britisches Patent         Nr.577666).    Sie sind indessen nicht in den  Arzneischatz eingeführt worden.  



  Wie nun gefunden wurde, bildet die     Sul-          foessigsäure    mit     Diäthylst-ilböst.rol    einen Ester,  dessen     Dinatriumsalz    sich in Wasser beson  ders leicht löst.  



  Gemäss der Erfindung wird das     Dina-          triumsa.lz    des     Diä.thylstilböstrol-bis-(sulfoessig-          säureester)    dadurch gewonnen, dass man       Acetylehloridsulfonsäure    (Berichte der Deut  schen Chemischen Gesellschaft, Band 72,       !1939],    Seite 576) auf     Di,äthylatilböstrol    in       Pyridin    einwirken lässt.

   Man erhält auf diese  Weise das     Dipy        ridiniumsalz    des     Diäthylstilbö-          strol-bis-(su1foessigsäui@eesters)    nach folgen  dem     Reaktionssehema:     
EMI0001.0033     
    Aus dem     Dipyridiniumsalz    wird das     Dina-          triumsalz    z. B. in üblicher Weise gewonnen.  



  Das     Dinatriumsalz    des     DiKthylstilböstrol-          bis-(sulfoessigsäureesters),    das neu ist, bildet.  farblose, glänzende und leicht hygroskopische  Kristalle, die unter Zersetzung bei 228 bis 2300    schmelzen. Seine wässerige Lösung weist ein  PH von 6,6 auf.

   Dieses Salz besitzt die volle       östrogene    Wirkung des     Diäthylstilböstrols     und zeichnet sich durch seine relativ geringe  Toxizität und hohe Wasserlöslichkeit aus; es       ist        in        Wasser        zu        mehr        als        20%        löslich        und         intravenöse Injektionen auch hoher Dosen  desselben werden ohne Reiz- und Schmerz  empfindung ertragen.  



  Das Salz soll als Arzneimittel verwendet  werden.  



  <I>Beispiel:</I>  Man löst 12 Gewichtsteile     Diätliy        lstilbö-          strol    in 80 Gewichtsteilen     Pyridin.    Dieser Lö  sung werden unter Rühren 19 Gewichtsteile       Acetylehloridsulfonsäure        portionenweise    zu  gegeben. Es geht alles in Lösung. Die Tempera  tur steigt dabei von selbst auf 80 bis 900. Man  rührt bis zur Abkühlung auf Zimmertempera  tur. Das     Dipyridiniumsalz        des        Diätliylstilbö-          strol-bis-(sulfoessigsäureesters)    scheidet sich  kristallin ab.

   Es wird abgetrennt., mit,  wenig     Pyridin    gewaschen und schliess  lich getrocknet. Man erhält 25 Gewichts  teile rohes     Dipyridiniumsalz.    Zur     Rei-          nigung    wird aus Eisessig oder aus Me  thanol und Äther     umkristallisiert.    Rein bil  det dieses Salz gelbliche Kristalle, die unter  Zersetzung bei 223 bis<B>2250</B> schmelzen.

   Das       Dipyridiniumsalz        löst        sich        zu        1,5        %        in        Wasser     mit leicht saurer Reaktion     (pu    = 4). Es ist  auch in Säuren und in Laugen löslich, doch  wird es durch Laugen rasch verseift.  



  Man löst 44 Gewichtsteile     Dipyridinium-          salz    des     DiäthyLstilböstrol-bis-(sufoessigsäure-          esters)    in 1300 Gewichtsteilen     Methylalko-          alkohol    und gibt eine aus 3 Gewichtsteilen  Natrium und 200 Gewichtsteilen Methylalko  hol bereitete     Natriummethylatlösung    dazu.  Durch Zugabe von 7000 Gewichtsteilen Äther  fällt man das     Dinatriumsalz    des Diäthylstilbö-         strol-bis-(sulfoessigsäureesters)    aus. Es wird  abgetrennt, mit.     Äther    gewaschen und  getrocknet.

   Man erhält 26 Gewichtsteile rohes       Dinatriumsalz.    Durch     Umkristallisieren    ent  weder aus Alkohol und Äther oder     aus        Wasser     und Aceton wird das Salz gereinigt. Man  trocknet es bis zur Gewichtskonstanz in einem       Vahuumtroekenschra.nk    bei 100<B>'</B>. In reinem  Zustand bildet das     Dinatriumsalz    farblose,  glänzende Kristalle, die etwas hygroskopisch  sind.

   Es löst sieh sehr leicht. in Wasser und       bildet        so        klare        bis        20%ige,        praktisch        neutrale     Lösungen     (pü    = 6,6).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung von wasserlös lichen Stilböstrolderivaten, dadurch @ehenn- zeichnet, dass man Acetylelil.oridsulfonsäure auf Diäthylstilböstrol in Py ridin einwirken lässt und das erhaltene Dipyridiniumsalz des Diäthylstilböstrol-bis - (,sulfoessigsäureesters ) in das Dinatriumsalz überführt.

   Das Dinatriumsalz des Diäthy@sti@höst.rol- bis-(sulfoessigsäureester;s), das neu ist., bildet farblose, glänzende und leicht hygroskopische Kristalle, die unter Zersetzung bei 228 bis 2300 schmelzen. Seine wässerige Lösung weist ein pu von 6,6 auf.

   Dieses Salz besitzt die volle östrogene Wirkung des DiäthyIst.ilbö- strols und zeichnet sich durch seine relativ geringe Toxizität und hohe Wasserlöslichkeit aus; es ist in Wasser zu mehr als 20% löslich und intravenöse Injektionen, auch hoher Dosen, desselben werden ohne Reiz- und Schmerzempfindung ertragen.