CH273549A

CH273549A - Verfahren zur Herstellung eines Methioninderivates.

Info

Publication number: CH273549A
Authority: CH
Inventors: E Merck
Original assignee: E Merck
Priority date: 1949-02-14
Filing date: 1949-02-14
Publication date: 1951-02-15

Description


  <B>Verfahren zur Herstellung eines</B>     Methioninderivates.       Die Art der therapeutischen Wirkung der  lebenswichtigen Aminosäure     Methionin    ist bis  lang noch nicht in     wünsehenswerter    Weise  klargestellt. Sicher ist, dass     Methionin    bei in  travenöser     Verabreiehung    und hoher Dosie  rung ein durch Mangelernährung hervorgeru  fenes Defizit. an Bluteiweiss schlagartig aus  zugleichen vermag.

   Am drastischsten zeigt       sieh    diese     Wirkung    bei durch Eiweissmangel  bedingtem Koma, bei dem intravenös     verab-          reiehtes        Methionin    ähnlich wie Insulin bei       diabetischem    Koma lebensrettend wirkt.  



  Vorliegende Erfindung beruht auf der  Erkenntnis, dass diese     Wirkung    nicht nur  dem     Methionin    selbst, sondern auch solchen  Derivaten zukommt, bei denen die     Carboxt-1-          rruppe    durch die     Säureamidgruppe    ersetzt  ist.

   Diese in der Literatur bisher nicht be  schriebenen Verbindungen übertreffen das       Methionin    an Wasserlöslichkeit; teilweise bil  den sie gut kristallisierende Salze, die in       Wasser    leicht     löslieh    sind und somit eine       bequeme        Anwendung    in der     wünschenswerten     hohen Dosierung ermöglichen.  



       C@e-enstand    des Patentes ist. ein Verfah  ren     zur    Herstellung eines     Methioninderivates,     das dadurch gekennzeichnet ist, dass man  einen     DIethioninester    mit Ammoniak behan  delt.

   Das gebildete     a-Amino-",-methylmer-          capto-buttersäureamid    ist eine in Wasser leicht       lösliehe    Verbindung vom Schmelzpunkt etwa       5211    C, die bei Einwirkung     verseifender    Mit  tel     llethionin    liefert und die mit     organisehen       und anorganischen Säuren in     Wasser    leicht  lösliche Salze bildet. Das Hydrochlorid  schmilzt bei etwa     19211    C, das     Aeetat    bei etwa  1570 C; beide Salze kristallisieren gut.  



  Als Ausgangsstoffe eignen sich besonders  die Ester des     Methionins    mit niederen     ali-          phatischen        Alkoholen,    insbesondere der     1Ze-          thy    l- und der     Äthylester.     



  Anstatt von den freien     Methioninestern     kann man auch von Salzen derselben mit  Säuren ausgehen. Das Ammoniak wird zweck  mässig in Form einer wässerigen oder alkoho  lischen Lösung verwendet.  



  Das nach dem Verfahren gemäss der Er  findung hergestellte     a-Amino-"-methylmer-          eapto-buttersäureamid    der Formel  
EMI0001.0047     
    soll als Arzneimittel verwendet werden, wo  bei dieselben Indikationen in Betracht fallen  wie beim     llethionin    selbst. Das     Amid    hat dein       Methionin    gegenüber den Vorteil einer grö  sseren     Wasserlösliehkeit.     



  In     Analogie    zu einem von     Max    Bergmann  für die     Peptidsynthese    eingeführten Verfah  ren kann man die     Aminogruppe    vorüber  gehend durch Umsetzung mit Chlorameisen  säurebenzylester blockieren, dann die Be  handlung mit dem     Ammoniak    vornehmen und  schliesslich die     Aminogruppe    durch Hydrie  rung wieder freilegen.           Beispiele:     1. 1.00 g     d,l-Uethionin        werden    mit 1. Liter  5     o/oiger        äthylalkoholischer    Salzsäure 2 Stun  den am     Rückfluss    gekocht.

   Anschliessend  wird die Lösung im Vakuum eingedampft.  Es erübrigt sieh, das gebildete     d,l-l@l:ethionin-          äthylester-chlorhydrat,    das durch     Umkristal-          lisieren    aus Essigester mit dein Schmelzpunkt       ,-40C    rein     ztt    erhalten ist, für die folgende  U     insetzung    zu reinigen. Der Rückstand wird       iiiit    3     Volumteilen    25     o/oigeni    wässerigem     Am-          nioniak    übergossen und über Nacht stehen  gelassen. Unter Kühlung mit.

   Eiswasser wird       Ammoniakgas    bis zur Sättigung eingeleitet.  Diese Prozedur wird nach weiterem     24stün-          digem    Stehen wiederholt. Nach weiteren 24  Stunden wird die     Lösung    finit etwas Kohle       durehgesehüttelt,    filtriert. und im     Vakuum     eingeengt. Von etwas auskristallisiertem       Methionin    wird     abfiltriert    und das Filtrat. im  Vakuum     weitgehend    eingeengt.

   Durch Zusatz  von Aceton wird das     a-Amino-;"-metli\-liiier-          eapto-n-buttei#säureamid-elilorhydrat    ausge  fällt, isoliert, und durch     Umkristallisieren        aus          SOo/oigeni    Aceton gereinigt.. Es bildet farblose  Kristalle, die in     MTasser    sehr leicht. löslich  sind und bei 1920 C schmelzen.  



  2. 100 g     d,1-3Iethionin    werden mit 1 Liter       5o/oiger        methylalkoholischer    Salzsäure 2 Stun  den am     Rüekfltiss        gekocht.    Die Lösung wird  im Vakuum eingedampft. Eine Reinigung des  so erhaltenen     d,1-Uethionin-niethylester-chlor-          hy        drates,    das nach dem     Umkristallisiereii     aus     n-Butanol    bei     1150    C schmilzt, ist über  flüssig.

   Das Rohprodukt wird nach den All  gaben des Beispiels 1     weiterverarbeitet    und  liefert das im Beispiel 1. beschriebene     Ainid-          ehlorhy        drat    vorn Schmelzpunkt     19211    C.  



  Bei den in den Beispielen 1 und 2 angege  benen Arbeitsweisen kann man auch \von  rollen     1Tethioriinsalzeii    ausgehen, wie sie bei  spielsweise bei der     Metliioninsynthese    durch  saure     Verseifung    von     Acylamido-\3-meth        yl-          inereapto-äthyl-malonsäiire-dialkylester    bzw.       -cyanessigsäLire-alky    l     ester    oder von a-     Amino-          ;,-methylmereapto-butyronitril    entstehen.  



  3. 100 g nach den Angaben des Beispiels 1  hergestelltes rohes a-Amino-y-methylniercapt.o-  
EMI0002.0060     
  
    n-liniters#i.ureäthylester-chlorliydrat <SEP> werden
<tb>  niit. <SEP> 300 <SEP> ein-*, <SEP> '?5"/oi@@etü <SEP> wässeri,#-eiii <SEP> :lninioniak
<tb>  übergossei,. <SEP> Dabei <SEP> scheidet <SEP> sielt <SEP> ein <SEP> Öl <SEP> ab,
<tb>  das <SEP> sogleich <SEP> in <SEP> Äther <SEP> aufgenownien <SEP> wird.

   <SEP> Der
<tb>  11idanipfrüclzstaiic1 <SEP> dieser <SEP> Ätherlösung <SEP> - <SEP> es
<tb>  handelt <SEP> sieh <SEP> um <SEP> den <SEP> freien <SEP> Äthvlester <SEP> des
<tb>  d,1-Uethioniiis, <SEP> ein <SEP> farbloses <SEP> Öl <SEP> vom <SEP> Siede  punkt <SEP> 860 <SEP> C <SEP> bei <SEP> 0,6 <SEP> min <SEP> IIg <SEP> - <SEP> wird <SEP> finit
<tb>  600 <SEP> Gina <SEP> 25 <SEP> o/oi-eni <SEP> wässerigem <SEP> Ammoniak
<tb>  über <SEP> Nacht <SEP> stehen,-elassen. <SEP> Danach <SEP> wird <SEP> un  ter <SEP> Kühlung, <SEP> mit <SEP> Eiswasser <SEP> -#,nimoniahras <SEP> bis
<tb>  zur <SEP> Sättigung <SEP> eingeleitet. <SEP> Naek <SEP> 2-lstlindigeiii
<tb>  Stellen <SEP> wird <SEP> diese <SEP> Prozedur <SEP> wiederholt, <SEP> -Lind
<tb>  nach <SEP> weiterem <SEP> 24stündigem <SEP> Steheis <SEP> wird <SEP> im
<tb>  Vakuum <SEP> zur <SEP> Troekiie <SEP> verdampft.

   <SEP> Der <SEP> Rück  stand <SEP> wird <SEP> finit <SEP> absolutem <SEP> 211kohol <SEP> aus-ekoelit,
<tb>  wobei <SEP> eine <SEP> kleine <SEP> Menge <SEP> d,l-1Iethionin <SEP> unge  löst <SEP> zurückbleibt. <SEP> Der <SEP> alkoholische <SEP> Auszug
<tb>  wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> verdampft <SEP> und
<tb>  der <SEP> Rückstand <SEP> aus <SEP> Benzol <SEP> umkristallisiert.
<tb>  Das <SEP> entstandene. <SEP> a-Amiiio-;@-iiiethylmereapto  ii-buttersäureamid <SEP> bildet <SEP> farblose <SEP> Kristalle,
<tb>  die <SEP> bei <SEP> 520 <SEP> C <SEP> schmelzen <SEP> und <SEP> sieh <SEP> sehr <SEP> leicht
<tb>  mit <SEP> alkalischer <SEP> Reaktion <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> auflösen.
<tb>  Eine <SEP> wässerige <SEP> Lösun- <SEP> der <SEP> Konzentration <SEP> 10
<tb>  hat <SEP> ein <SEP> p,1 <SEP> von <SEP> 9,1.
<tb>  



  .t. <SEP> 163 <SEP> g <SEP> lfetliioilisi-metliyiester <SEP> werden <SEP> in
<tb>  1 <SEP> Liter <SEP> Methanol <SEP> ;gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> @_ekühlte <SEP> Lö  sung <SEP> mit <SEP> -16 <SEP> g <SEP> wasserfreier <SEP> Ameisensäure <SEP> ver  setzt. <SEP> Unter <SEP> weiterer <SEP> Kiililtnig, <SEP> wird <SEP> das <SEP> Ge  misch <SEP> mit <SEP> Ammoniakgasgesättigt <SEP> und <SEP> im <SEP> Va  knum <SEP> auf <SEP> das <SEP> halbe <SEP> Volumen <SEP> eingeengt.
<tb>  Durch <SEP> vorsielitig-en <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> Essigester
<tb>  wird <SEP> das <SEP> 31Tetliioniiiainic1-forniiat <SEP> ausgefällt
<tb>  und <SEP> aus <SEP> absolutem <SEP> Alkohol <SEP> unikristallisiert.
<tb>  Das <SEP> leicht <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> lösliche <SEP> Salz <SEP> bildet <SEP> farb  lose <SEP> Kristalle, <SEP> die <SEP> bei <SEP> 123O <SEP> C <SEP> schmelzen.

   <SEP> Das
<tb>  pss <SEP> einer <SEP> wässerigen <SEP> Lösung <SEP> der <SEP> Konzentra  tion <SEP> 10 <SEP> liegt <SEP> bei <SEP> 6,1.

Claims

EMI0002.0061 PATEN <SEP> T <SEP> AN <SEP> SPRUCI <SEP> I <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> FIerstellwig <SEP> eines <SEP> lIethio iiiiiderivates, <SEP> dadurch <SEP> g-ehennzeielinet, <SEP> dass <tb> man <SEP> einen <SEP> Methioninester <SEP> mit <SEP> Ammoniak <SEP> be handelt. <SEP> Das <SEP> gebildete <SEP> a- <SEP> Amino-;,-methylmer ca.pto-buttersäitreaniid <SEP> ist. <SEP> eine <SEP> in <SEP> Wasser <tb> leicht <SEP> lösliche <SEP> Verbindung <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <tb> etwa <SEP> 520 <SEP> C, <SEP> die <SEP> bei <SEP> Einwirkung <SEP> verseifender Mittel Methionin liefert und die mit or;-aiii- sehen und anorganischen Säuren in Wasser leicht lösliehe Salze bildet.

Das Hvdroehlorid schmilzt bei etwa 1920 C, das Acetat bei etwa. <B>1570</B> C. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein Ester des EMI0003.0007 hTetbionins <SEP> mit <SEP> einem <SEP> niederen <SEP> aliphatischen <tb> llkoliol <SEP> verwendet: <SEP> wird. <tb> 2. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentansprueli <SEP> und <tb> l; <SEP> nteransprueli <SEP> 1, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeiehnet, <tb> dass <SEP> der <SEP> 11Iethylester <SEP> verwendet <SEP> wird. <tb> 3. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> und <tb> Unteransprueh <SEP> 1, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet," <tb> dass <SEP> der <SEP> Äthylester <SEP> verwendet <SEP> wird.