Verfahren zur Herstellung von Progesteron. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Progesteron, welches als Hormon und als Zwischenprodukt für chemische Synthesen Verwendung findet.
Gemäss dieser Erfindung wird Progesteron dadurch erhalten, dass Stigmastadien-(4,22)- on-(3) unter Bildung des entsprechenden 22 23-Ozonids ozonisiert, das Ozonid ziun 3-geto- bisnorcholen-(4)-al-(22) reduktiv zersetzt, diese Verbindung in einen 22-Enolester über geführt, der Enolester zum entsprechenden 22,
22-Ozonid ozonisiert und das Ozonid durch Zersetzung in das Progesteron übergeführt wird. Wahrscheinlich entsteht bei der Bildung des 22-Enolesters immer auch etwas 3,22-Bis- enolester. Bei der Ozon isierung und Zerset zung erhält man daher ein Gemisch von Pro gesteron und einem 3-Enolester des Progeste rons, der durch Hydrolyse ebenfalls noch in Progesteron übergeführt werden kann.
Der Reaktionsverlauf sei durch folgendes Formelschema erläutert:
EMI0001.0029
<B>CH3</B> <SEP> CH3
<tb> <B>CH3 <SEP> CH3</B> <SEP> CH3 <SEP> <B>CH3</B>
<tb> CH-CH=CH-CH-CH-CH3 <SEP> CH-CH-CH-CH-CH-CH3
<tb> CH3 <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> \ <SEP> /
<tb> <B>C2H5 <SEP> 03</B> <SEP> U2H5
<tb> O <SEP> -<B>C</B> <SEP> , <SEP> (a) <SEP> Ozon <SEP> O <SEP> -c <SEP> /
<tb> <B>(</B>1) <SEP> Stigmastadien-(4,22)-on-(3) <SEP> (2) <SEP> Stigmastadienon-22,23-ozonid
<tb> (b) <SEP> reduktive <SEP> Zersetzung
EMI0002.0001
<B>C113</B>
<tb> .
<SEP> I <SEP> i113
<tb> CH-CHO
<tb> C113
<tb> O (3) <SEP> 3-Keto-bisnor-cholen-(4)-al-(22)
<tb> @ <SEP> (c) <SEP> Veresterung
<tb> (c) <SEP> Veresterun
<tb> g
<tb> C113 <SEP> C113
<tb> C113 <SEP> C113
<tb> C=CH-O-Acyl <SEP> C=CH-0-Acyl
<tb> <B>C113 <SEP> C113</B>
<tb> <B><U>o <SEP> =I</U></B> <SEP> Acyl-O-<B>%\</B>/ <SEP> \\/
<tb> (4) <SEP> 22-Enolester <SEP> von <SEP> 3-Keto-bisnor-cholen- <SEP> (4a) <SEP> 3,22-Bis-enolester <SEP> von <SEP> 3-Keto-bisnor (4)-al-(22) <SEP> cholen-(4)-al-(22)
<tb> w
<tb> <I>(d)</I> <SEP> Ozon <SEP> C113 <SEP> <I>(d)</I> <SEP> Ozon <SEP> C113
<tb> <B>C113</B> <SEP> C113
<tb> C <SEP> - <SEP> CH-O-Acyl <SEP> CC11-0 <SEP> Acyl
<tb> - <SEP> <B>C113</B> <SEP> j\03/ <SEP> <B>C113</B> <SEP> j\03/
<tb> <B>o=</B> <SEP> @@ <SEP> J <SEP> Acyl-O-@@
<tb> (5) <SEP> 20:22-Ozonid <SEP> (5a) <SEP> 20:
22-Ozonid
<tb> (e) <SEP> reduktive <SEP> Zersetzung
<tb> .@(e) <SEP> reduktive <SEP> Zersetzung
<tb> C113 <SEP> (f) <SEP> Hydrolyse
<tb> <B>C113</B>
<tb> <B>u= <SEP> O</B>
<tb> <B>C113</B>
<tb> <U>r</U>
<tb> <B>O=</B>
<tb> <B>/</B>
<tb> (6) <SEP> Progesteron Wie aus dem oben beschriebenen Reaktions verlauf ersichtlich ist, handelt es sich um eine verhältnismässig einfache Synthese. -Das Stig- mastadienon kann aus Stigmasterol durch Oxydation gemäss Methode von Fernholz und Stavely, J. A. Chem. 'Soe. 61, 2956 (1939) er halten werden.
Die Synthese des Progesterons nach der erfindungsgemässen Methode erheischt viel weniger Stufen als die früher bekannten Me thoden, bei denen von Stigmasterol ausge gangen wurde, z. B. nach Fieser Chemistry of Naturau Products Related to Phenanthrene , Seite 386, 3. Ausgabe, Reinhold Corp. (1949); ausserdem ist es nicht nötig, irgend welch Gruppen durch Überführung in Derivate vor übergehend zu schützen, wie es bis anhin der Fall war.
Die einzelnen Stufen werden vorzugsweise wie folgt durchgeführt: Stufen <I>a und</I> b: Die erste Stufe betrifft die Addition von 1 Mol Ozon an die 22,23-Doppelbindung des Stigmastadienons, ohne dass gleichzeitig Ozon an der 4,5-Doppelbindung angelagert wird.
Dies kann bequem dadurch geschehen, dass ozonisierte Luft oder Sauerstoff in eine Lö sung des Stigmastadienons bei Temperaturen von unterhalb etwa<B>300</B> C, vorzugsweise zwischen -<B>300</B> C und -I-100 C, nach be kannten Methoden so lange eingeleitet wird, bis 1 Mol Ozon angelagert ist. Die Ein führung von merklich mehr Ozon in das Reaktionsgemisch als zur Bildung des Mono- ozonids nötig ist, führt zu einer schlechteren Ausbeute an dem gewünschten Ozonid, und zwar wegen den umerwünschten sekundären Reaktionen,
welche durch überschüssiges Ozon verursacht werden. Als geeignete Lösungsmit tel für die Ozonisierung seien genannt: Chlo roform, Tetrachlorkohlenstoff, Mischungen von Äther und Chloroform, Eisessig, Methy- lenchlorid und Methanol. Einige der für die Ozonisierung im allgemeinen gebräuchlichen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, zerstören einen Teil des Ozons, so däss bei der Bestim mung der einzuführenden totalen Menge an Ozon dieser Verlust berücksichtigt werden muss.
Die vorzugsweise in das Reaktionsge misch eingeführte Totalmenge an Ozon be trägt 1,0 bis 1,5 Mol Ozon pro Mol Stigma- stadienon bzw. etwa 1,25 bis 2,0 Mol Ozon pro Mol Stigmastadienon, sofern ein Lösungs mittel verwendet wird, das Verluste an Ozon verursacht, wobei allerdings zu erwähnen ist, dass die genaue Menge, welche durch das Lösungsmittel verloren geht, weitgehend vom verwendeten Lösungsmittel abhängig ist. Die Ozoneinwirkung auf gewisse Ozonisierungs- lösungsmittel, wie z.
B. Chloroform, verursacht im übrigen die Bildung von sauren Stoffen, weshalb man in solchen Fällen vorzugsweise kleine Mengen eines tertiären Amins, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin, Picolin und dgl., als säurebindendes Mittel dem Ozonisierumgsge.- misch zusetzt.
Die Menge des zugesetzten Amins sollte 0,1 bis 2,0% oder mehr betragen, jedenfalls aber so hoch sein, dass nach beende ter Ozonisierung die Lösung nicht sauer rea giert.
Das Monoozonid kann gewünschtenfalls in bekannter Weise vor der reduktiven Zerset zung isoliert werden, doch ist es vorzuziehen, die reduktive Zersetzung einer Lösung des Ozonids ohne Isolierung desselben vorzuneh men. Die reduktive Zersetzung des Ozonids lässt sich nach bekannten Methoden durch führen.
Bei der reduktiven Zersetzung des Ozonids ist darauf zu achten, dass die Bildung von Wasserstoffperoxyd sowie die Oxydation des 3-geto-bisnör-cholen-(4)-al-(22) zur entspre chenden Säure verhindert wird. Dies lässt sich bequem erzielen, wenn man die Zersetzung mit Zinkstaub in Eisessig durchführt. Die Zugabe einer kleinen Menge an alkoholischem Silbernitrat, aus welchem während der Zer setzung molekulares Silber gebildet wird, för dert die rasche Zersetzung von allenfalls doch gebildetem Wasserstoffperoxyd.
Für die Zu setzung des Ozonids lassen sich auch auf andere Weise eingebrachtes Silber oder andere fein verteilte Metalle, wie z. B. Magnesium, oder andere nichtoxydierende Ozonidzerset- zungsmittel .verwenden. Angaben über die reduktive Zersetzung von Ozoniden finden sich z.
B. in Hill und Kelly, Organic Chemistry , Seite 53, The Blackiston Col., Philadelphia (1934); Gilman, Organie Chemistry , Seite 636, 2. Auflage, John Wiley and Sons, New York (1943); Church et a1, J.
A. Chem. Soe. 56, 176 bis 184 (1934 ; und Long, Chem. Reviews 27, 452 bis 454 (1940).
Werden Ozonisierungen in andern Lö sungsmitteln als Eisessig durchgeführt, so ist es üblich, das verwendete Lösungsmittel nach beendeter Ozonisierung durch Eisessig zu er setzen, indem man Eisessig der Ozonidlösung zusetzt und unter vermindertem Druck frak tioniert destilliert, um das ursprüngliche Lö sungsmittel zu entfernen, wobei man allenfalls zusätzlich Essigsäure einführt. Dies ist auch im vorliegenden Fall zweckmässig. Nach der Zersetzung des Ozonids in der oben beschrie benen Weise und Entfernung des Zinks kann man den Aldehyd durch Verdünnen der Essigsäure mit Wasser gewinnen.
Das so erhaltene 3-Keto-bisnor-cholen-(4)- al-(22) ist eine kristalline, in Wasser unlös liche und in verschiedenen organischen Lö sungsmitteln, wie Eisessig, Chloroform, A.1 kohol, Aceton und dgl., mässig bis gut lösliche, feste Substanz. Dieser Ketoaldehyd kann aus Isopropyläther und ähnlichen Lösungsmitteln kristallisiert werden und bildet die üblichen Aldehyd- und Ketonderivate, so z.
B. das Semicarbazon, Flydrazon, Phenylhydrazon, Dinitrophenylhydrazon usw. <I>Stufe c:</I> Die nächste Stufe ist die Bildtrog eines Enolesters des 3-Keto-bisnor-cholen-(4)-al- (22)
. Unter normalen Bedingungen ist die 22- Aldehydgruppe nur wenig enolisiert. Durch Veresterung der Enolhydroxylgruppe wird das Gleichgewicht stark in der Richtung des Enols verschoben. Die Verwendung eines Car- bonsäureanhydrids in Gegenwart eines Alkali metallsalzes der entsprechenden Carbonsäure ist für die Verestermrog besonders vorteilhaft.
Man kann sich aber auch anderer Methoden zum. Verestern. der Enolhydroxylgruppen be- dienen, so ist z. B. auch die Veresterung mit tels eines Säur echlorides, wie Acetyl- oder Benzoylchlorid, oder die direkte Veresterung beispielsweise durch Erhitzen mit Eisessig in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kataly- sators, wie Schwefelsäure, gut geeignet.
Im allgemeinen führt man die Veresterung bei einer Temperatur von etwa. 60 bis 1500 C, vorzugsweise bei der Rüekflusstemperatur des Reaktionsgemisches durch; jedenfalls sollte man stets unterhalb der Zersetzungstempera tur der Reaktionsteilnehmer arbeiten.
Die 3-Ketogruppe des 3-Keto-bisnor-cholen- -(4)-al-(22) vermag in der gleichen Weise wie die 22-Aldehydgruppe zu enolisieren;
die Ver- esteriurog der 3-Enolhydroxylgrüppe tritt prak tisch unter den gleichen Reaktionsbedingun gen ein wie die der enolischen 22-Hydroxyl- gruppe. Die Bildung des Bis-enolesters wird selbstverständlich durch Verwendung eines molaren Überschusses an Veresterungsmittel, bezogen auf die für die Veresterung der 22- Enolhydroxylgruppe erforderliche Menge, ge fördert.
Es ist daher wahrscheinlich, dass normaler weise stets ein Gemisch des 3-Keto-22-enolesters und des 3,22-Bis-enolesters entsteht. Trotzdem man auch den Bis-enolester in Progesteron überführen kann, wird man natürlich eher danach trachten, dass wenig Bis-enolester ge bildet wird.
Es kommen in erster Linie die Ester fol gender Säuren in Betracht: Ameisensäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Iso- valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Caprylsäure, Cyclocapronsäure, Benzoesäure. Toluolsäure und Naphthoesäure, ferner die Halbester der Malonsäure, Glutarsäure, Bern steinsäure, Adipinsäure,
Phthalsäiure usw. Ferner kommen in Frage Ester der Methoxy- essigsäure, Chlorpropionsäiue, Brombutter- säure, sowie anderer alkoxy-, halogen-, alkyl- und ähnlich substituierter organischer Säuren.
Stufe <I>e und f:</I> Die nächste Stufe ist die Aufspaltung der 20,22-Doppelbindung des 22-Enolesters zu einer Carbonylgruppe. Die Ozonisierung ge schieht vorzugsweise unter praktisch den glei chen Reaktionsbedingungen wie diejenige der 22,23-Doppelbindung des Stigmastadienons. Die Anlagerung von Ozon an die 20,22-Dop- pelbindung des Enolesters erfolgt derart rasch,
dass lediglich eine kleine Menge Ozon während der Bildung des 20,22-Ozonids durch das Reaktionsgemisch entweicht. Die Menge an verwendetem Ozon beträgt vorzugsweise 1,0 bis 1,5, am besten 1,0 bis _1,25 Mol pro Mol des Enolesters. Die Anwesenheit einer namhaften Menge nichtumgesetzten Ozons in den aus dem Ozonisierungsreaktionsgemisch abgehenden Gasen lässt sich leicht durch Ein leiten dieser Gase in eine Kaliumjodidlösung bestimmen,
da das Auftreten einer intensiven Färbung von freiem Jod die Anwesenheit von nichtumgesetztem Ozon anzeigt. Nach Beendi gung der Bildung des 20,22-Ozonids, welche sieh leicht feststellen lässt, wird die Ozon zugabe unterbrochen und das Ozonisierungs- lösungsmittel,, sofern es sich nicht um Eisessig handelt, entfernt und durch Eisessig ersetzt, worauf das Ozonid mittels Zinkstaub oder dgl. in der bereits angegebenen Weise reduktiv zersetzt wird. Dieser Vorgang liefert, ausgehend vom 3-Keto-22-enolester, Prog esteron.
Das so erhaltene Progesteron lässt sich durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Extrahieren der Lösung mit Äther, Benzol oder dgl., Entfernendes Lösungsmittels und Umkristallisieren isolieren. Wie bereits erwähnt, ist in der Regel neben dem. 22-Enot- ester auch eine mehr oder weniger grosse Menge 3,22-Bis-enolester zugegen. Die 3-Enol- estergruppe wird bei der Ozonisierung und Zersetzung nicht verändert; sie kann durch Hydrolyse wieder in die 3-Ketogruppe zurück verwandelt werden.
Vorzugsweise wird deshalb anschliessend an die Zusetzung des Ozonids eine Hydrolyse vorgenommen. Die Hydrolyse er folgt zweckmässig nach Entfernen des organi- sehen Lösungsmittels aus dem: reduktiv zersetz ten Ozonisierungsgemisch durch Zugabe einer verdünnten, methylalkoholischen Mineralsäure, vorzugsweise methylalkoholischer Schwefel säure,
und durch Erhitzen der Lösung unter Rückfluss. In der Methanollösung etwa vorhan denes unlösliches Material wird entfernt und hierauf das rohe Progesteron durch Ver dünnen der Methanollösung mit Wasser, Ex traktion des Lösungsmittels, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels isoliert. Reines. Progesteron, welches mit dem in der Natur vorkommenden Produkt identisch ist, kann durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rohproduktes nach bekannten Methoden er halten werden, wobei für die Kristallisation ein Gemisch von Äther und Hexan besonders geeignet ist.
<I>Beispiel:</I> Eine Lösung von 4,11 Gewichtsteilen Stig- mastadien-(4,22)-on-(3) [J. Am. Chem. Soc. 61, 2956 (1939) ] in einem Gemisch von 375 Gew.-Teilen Chloroform und 5 Teilen Pyridin wird auf 5e C gekühlt und ein Gemisch von Ozon und Sauerstoff so lange eingeleitet, bis 0;85 Teile Ozon absorbiert: sind. Das Chloro form wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb<B>900</B> C entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch von. 25 Teilen Eisessig und 50 Teilen Äther ver setzt.
Diese Lösung wird kräftig mit 4 Teilen Zinkstaub während etwa 5 Minuten gerührt, um das Ozonid zu zersetzen, worauf man 300 Teile Äther zusetzt und den Zinkstaub durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit Wasser, hierauf mit 5 /oiger Natriumcarbonat- lösung und schliesslich nochmals mit Wasser gewaschen, worauf es getrocknet und das Lö sungsmittel entfernt wird.
Wird der Rück stand aus Isopropyläther kristallisiert, so er hält man 1,95 Teile 3-Keto-bisnor-cholen-(4)- al-(22) vom Smp. 1480 C, welches nach wei terem Umkristallisieren aus Diäthyläther bei 160 bis<B>1610</B> C schmilzt. Berechnet für C22H3202: C = 80,43 H = 9,82 gefunden: C = 80,69 H =10,02 Der Rückstand aus dem- lsopropyläther- filtrat ergibt nach dem Kristallisieren aus Aceton 0,73 Teile Stigmastadienon.
Eine Lösung von 3,42 Teilen 3-Keto-bisnor- cholen-(4)-al-(22) in einem Gemisch von 100 Teilen Essigsäureanhydrid und 1,7 Teilen ge- schmolzenem Natriiunacetat wird unter Rück fluss während 3 Stunden in einer Stickstoff atmosphäre erhitzt. Das Essigsäureanhydrid wird -unter vermindertem Druck entfernt, der schwach gelbe, gummiartige Rückstand in Chloroform gelöst und das unlösliche Natrium acetat entfernt.
Dann entfernt man das Chioro- form und erhält das 22-Enolacetat des 3-Keto- bisnor-cholen-(4)-al-(22) in Form eines nicht kristallinen Festkörpers.
Das 22-Enolacetat wird in 225 Teilen Chloroform gelöst und die Lösung auf etwa <B>50</B> C gekühlt. Dann wird ein Ozonsauerstoff- gemisch bei einer Temperatur von ungefähr <B>50</B> C in die Lösung eingeleitet, bis das aus strömende Gas aus Kaliumjodid Jod in Frei heit setzt, wobei 0,34 Teile Ozon absorbiert werden.
Das Chloroform wird unter vermin dertem Druck entfernt, der Rückstand mit einem Gemisch von 50 Teilen Äther und 30 Teilen Eisessig versetzt und die entstandene Lösung während 5 Minuten mit 3 Teilen Zink staub gerührt. Hierauf versetzt man mit 300 Teilen Äther, entfernt den Zinkstaub durch Filtrieren und wäscht das Filtrat zuerst mit Wasser,
dann. mit l0o/oiger Natriumhydroxyd- lösung und schliesslich nochmals mit Wasser. Dann wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird unter Rückflul3 während 1 Stunde in einer Lösung von 90 Teilen Methylalkohol, enthaltend 50 Teile 5n Schwefelsäure, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von ungefähr 80 Teilen eingeengt, mit Wasser verdünnt und viermal mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Wasser, dann mit 10 % iger Natrium- hydroxydlösung und hierauf nochmals mit.
Wasser gewaschen, worauf getrocknet und das Lösungsmittel entfernt wird. Man erhält 2,74 Teile eines schwach gelben, nicht kri- stallinen Festkörpers, welcher nach Kristalli- sation aus<B>1.0</B> 'feilen Äther, 1,1 Teil kristal lines Progesteron vom Smp.113 bis 1200 C liefert. Durch weitere Kristallisation aus Aceton erhält man Progesteron vom Smp.125 bis<B>1280</B> C, welches mit dem Naturprodukt identisch ist und auch die gleiche Wirksam keit aufweist (Corner-Allen-Methode).