CH297195A

CH297195A - Verfahren zur Herstellung eines Racemats vom 1-(p-Oxy-phenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propanol-(1).

Info

Publication number: CH297195A
Authority: CH
Inventors: Kommanditgesellschaft Tropo Co
Original assignee: Troponwerke Dinklage & Co Komm
Priority date: 1946-05-28
Filing date: 1949-03-25
Publication date: 1954-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Racemats vom 1-(p-Ozy-phenyl)-2-(a-methyl-y- phenyl-propylamino)-propanol-(1). In der schweiz. Patentschrift Nr.287711 ist ein Verfahren zur Herstellung eines R,ace- mater mit. dem Schmelzpunkt111 bis 11.211C und von der Formel:
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besehrieben. Diese unter dem Namen Dilatol Markenprodukt) bekannte Verbindung weist kreislauffördernde Eigenschaften auf.

Es hat. sich gezeigt, dass der gleiche Stoff erhalten wird, wenn man den Benzyläther der Formel
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hydriert und aus dem entstehenden R.aeemat- Gemiseh die racemisehe Base mit dem Sehmelz- ptnikt 111 bis 112 C abtrennt.

Man kann die Hydrierung derart leiten, dass gleichzeitig sowohl die Carbonylgruppe zu der Alkoholgruppe hydriert als atieh der Ben- zylrest ahhydriert wird. In diesem Falle hy- driert man zweckmässig katalytiseli, insbeson dere in Gegenwart von Palladiumkatalysato- i'en.

Wird der teure Edelmetallkatalysator dnreh einen Niekelkatalysator ersetzt, so be- obaehtet man überrasehenderweise, dass bei der Hydrierung eines Salzes, z.

B. des Brom hydrats, des Benzylätliers der Formel (1I) zwar der Benzylrest glatt unter Bildung des Plienolketons abgespalten wird, die Hydrie rung aber nieht weitergeht- Um die Verbin- diingen der Formel (I) weitergeht-Um erhalten, muss man @-ielnieln- mit Palladium weiterhydrieren, wo- bei ein weiteres lIol Wasserstoff aufgenommen wird.

13ydriert man hingegen die Salze der Verbindung (1I) in Gegenwart eines Äquiva lentes Alkali je Mol des zu hydrierenden Sal zes, so kann inan aneh mit Nickelkatalysato ren, insbesondere Raneyniekel, unmittelbar die Verbindung der Formel (I) erhalten.

Zweek- mässig ist es jedoeli, von vornherein von den freien Basen der Formel (II) auszugehen oder aber diese aus den Salzen dureh Zusatz eines Äquivalentes Alkali in Freiheit zu setzen. Der Zusatz von Alkali kann von vornherein vor genommen werden, Er kann aber auch erst. er folgen, naehdem dureh Hydrierung eines Sal zes des BenzyN.thers der Formel (II) der Ben- zylrest abgespalten wurde.

Der Ausgangsstoff, der Benzyläther der Formel (II), ist leieht dureh Umsetzung der Benzvläther der a-Halogen-p-oxy-propiophe- none mit a-Methy1-;,-phenyl-propylamin erhält- lieh. Dabei hat es sieh als zweckmässig erwie sen, äquimolekulare Mengen der beiden Ver bindungen in Abwesenheit von Lösungsmit teln aufeinander zur Einwirkung zu bringen.

Unter diesen Bedingungen reagiert zum Beispiel das p-Ben7vloxy-a-brom-propioplie- 1101i (MIT) mit. dem 1-Plien zl-3-aminol)utaii (IV) glatt unter Bildung von 1-(p-Benzcl- oxc-phenyl) -\?.- (a-metliyl-;-phenyl-propyl- amino)-propanon-(1 ) (V) nach folgender Gleieliung
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Die Hydrierung der Verbindung (II) wird zweckmässig in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt, unter denen sich Methanol als besonders geeignet erwiesen hat.

Es können aber auch andere niedere Alkohole, z. B. Äthyl- oder Isopropylalkohol, verwendet wer den. Diese Alkohole können im wasserfreien Zustande verwendet werden; es können aber auch wasserhältige Alkohole zur Anwendung gelangen, z. B. 80 lo iges Methanol.

Die Aufarbeitung der Reaktionslösung kann in üblicher Weise erfolgen. Da das End- produkt drei asvmmetrisehe ungleichwertige Kohlenstoffatome enthält, wäre an sieh die Bildung von vier stereoisomeren Raeematen möglich.

Von diesen raeemischen Basen ent stehen jedoch nach dem erfindungsgemässen Verfahren stets nur zwei, von denen die eine bei111. bis 112 schmilzt und ein llvdroehlo- rid vom Schmelzpunkt ??? bis 224 , ein Hy- drobromid vom Schmelzpunkt 21.4 bis 215 , ein Acetat vom Schmelzpunkt 181 bis 1.89 und ein Propionat vom Schmelzpunkt 175 bis 177 bildet und starke kreislauffördernde Ei genschaften hat,

während die andere bei 139 bis 140 schmilzt, und ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223 bis 224 , ein Hydrobromid vom Schmelzpunkt 215 bis 216 , ein Acetat vom Schmelzpunkt1.95 bis 199 und ein Pro- pionat vom Schmelzpunkt 187 bis 188 bildet. und wesentlich schwächere kreislauffördernde Eigenschaften hat.

Zur Trennung kann das Gemisch der raeemiselten Basen. in niederen Alkoholen, insbesondere in lIethanol, gelöst und zur Kristallisation gebracht werden, wo bei die zuerst anfallende Fraktion abgetrennt wird, die der Base mit dem Sehmelzpunlil 7l_1 bis 112 entspricht.

Beispiel 1: 15,0 g Hydrobromid des 1-(p-Benzyloxy-phe- nyl )-2 - (a-methy 1-y-phenyl -pr opy lamino) -pro- panons-(1) vom Smp. \_' bis \?37 (unter Zer- setz-Lmg)

werden in 500 em3 reinstem lIetha- nol suspendiert und mit. 6,0 g eines 10 /o igen Palladiumhydroxyd - Bariumsulfat - Katalysa tors unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Auf nahme von etwas mehr als 2 31o1 Wasserstoff kommt. die Hydrierung zurr Stillstand.

Durch Abifltrieren vom Katalysator, Naehwasehen mit liethanol und Eindampfen wird da Hydrobromid der Base der Formel. (1) vom Smp. 211 bis 215 in ausgezeichneter Aus beute erhalten. An Stelle des Palladium- hydi-oxyd-Kat.alysatoi-s kann man aneli 25 ein?, einer frisch bereiteten Palladiumeliloriii@-Lö- sung unter Zusatz von 9 g Tierkohle als Kata lysator verwenden.

Das Ausgangsmaterial wird erhalten,-ü1- dem man äquivalente -Mengen p-BenzyIoxr-a- brom-propiophenon und 7 -Phenyl-3-amitio- butan ohne Lösungsmittel eine Stunde im Wasserbad erhitzt. \-Man erhält einen festen Kristallknehen der als Ans@rangsmaterial be- liiitzten Verbindung.

Er kann nach Auskochen mit Eisessig unmittelbar der Hydrierung un- teruorfen werden.

Beispiel N: 8,0 g Hydrobromid des 1-(p-Benzyloxy- plielly 1) -? - (a-methyl - y-phenyl -propylamino) - propanons-(1), das wie in Beispiel 1 darge stellt.

inid dureh zweimaliges Auskochen mit der fünffaehen Menge Eisessig und Absaugen bei 80 --reinigt worden ist, werden in 70 cm3 reinem Methanol, das 0,96 g (entsprechend 1 IN) KOFI enthält, finit 0,8g Raney-Nickel unter Wasserstoff gesehüttelt. Wenn nach -I Stunden 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, wird vom Katalysator filtriert,

im Va kuum eingedampft und der Rückstand zur Entfernung von Kaliumbromid mit Wasser und dann mit Methanol angerieben. Man er hält so 3),7 g der racemischen Base vom Smp. 11.0 bis 112 (721/o d. Th. ). Der Rest der Basen liegt in der Methanolmutterlauge als Gemiseh von Stereoisomeren vor.

Wenn man bei dem vorstehend gesehilder- ten Verfahren das Alkali zunächst weglässt, so wird rasch nur 1 Mol Wasserstoff aufgenom men, das zur Abspaltung des Benzylrestes ver braucht wird.

Das zunächst suspendierte I-ly- drobromid ist. in Lösung gegangen, die Hy- driei-Llng verlangsamt sich aber sehr stark. Sie kommt. sofort wieder in Gang, wenn man zu der Lösung ein Äquivalent KOH hinzu fügt. Die Ausbeute ist bei diesem Verfahren praktisch dieselbe, wie wenn man das Alkali von vornherein zufügt, von dem man im übri gen auch einen 1'berschuss anwenden kann.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Raeemats von 1-(p-Oxy-plienyl)-2-(a-methyl-;,-plienyl- propylamino)-propanol-(1) der Formel EMI0003.0059 dadurch gekennzeichnet, dass man den Benzyläther des Betons der Formel EMI0003.0062 hydriert und aus dem entstandenen Racemat- Gemiseh die raceniisclle Base mit dem Schmelz punkt 111 bis 112 C abtrennt. Die Verbin- ilungweist kreislauffördernde Eigenschaften auf.

UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentansprueli, da durch cehennzeiehnet, dass man in Gegenwart. von Palladiumkatalysatoren hydriert. ?. Verfahren nach Patentanspruch, da- (lü).cil gekennzeichnet., dass man mit Niekel- katalvsatoren hydriert.

Verfahren nach Patentansprueli und I"nt@#ranspjueh ?, dadurch gekennzeielinet, dass man Raney-Niekel als Katalysator ver wendet. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von niederen Alkoholen hydriert. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, da.ss man Methanol verwendet. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Gemisch der raeemischen Basen in einem niederen Alkohol gelöst, zur Kristallisation gebracht und die zuerst anfallende Fraktion abgetrennt wird, die der Base mit. dem Schmelzpunkt 111 bis 112 entspricht.