CH307799A

CH307799A - Verfahren zur Herstellung eines neuen basisch substituierten Fettsäure-(2-halogen-6-methyl)-anilids.

Info

Publication number: CH307799A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellschaft Cilag
Original assignee: Cilag Ag
Priority date: 1952-11-25
Filing date: 1952-02-25
Publication date: 1955-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen basisch substituierten Fettsäure-(2-halogen-ethyl)- anilids.

Es wurde gefunden, dass neue basisch substituierte Fettsäure- (2-halogen-6-methylanilide) von der allgemeinen Formel
EMI1.1

<tb> <SEP> Halogen
<tb> / > -NH-CO-R-X
<tb> <SEP> CH3
<tb> in weleher Halogen ein Chlor-oder Bromatom, R ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkylradikal, X eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, sowie Salze solcher Verbindungen wertvolle lokalanästhe- liselle Eigenschaften besitzen.

Halogenhaltige quaternäre Aminofettsäureanilide sind versehiedentlich bekanntgeworden. So besehreibt zum Beispiel USA.-Patent Nr. 2343071 die Herstellung von N-Dimethyl aminoessigsäure-3, 4-dichloranilid-N-3', 4'-di- chlorbenzylat als weisses, m Wasser klar los- liches Pulver, das geeignet ist, als Motten sehutzmittel Verwendung zu finden. Eine lo kalanästhetisierende Wirkung geht diesen quaternären Verbindungen vollständig ab, ebenso ihren Zwischenprodukten, wie z. B. dem N-Dimethylaminoessigsäure-3, 4-dichlor- anilid.

Ebensowenig besitzen zum Beispiel die o-oder m-oder p-Jodanilide der DiäthyIaminoessigsäure eine anästhesierende Wirkung (llrkiv for Kemi, Mineralogi o. Geologi Bd. 22 A No. 18, Seite 19). Es ist deshalb iiberraschend, dass, im Gegensatz zu diesen erwähnten halogenhaltigen Dialkylaminoessigsäureaniliden, den 2-Halogen-6-methyl-aniliden von basisch substituierten Fettsäuren sehr starke lokalanästhesierende Eigenschaften zukommen.

Das Überraschungsmoment besteht, obwohl es bekannt ist, dass gewisse Aminofettsäurexylidide und-mesidide anästhesierend wirken ; denn, wie ebenfalls bekannt ist, zeigen o-Toluidide der aliphatischen Aminofettsäuren keine oder keine nennenswerte anästhesierende Wirkung, wie das zum Beispiel die Eigenschaften von Dimethylaminoessigsäure- N-methyl-o-toluidid oder von N-Morpholino essigsäure-o-toluidid belegen (Loc. cit.).

Die erfindungsgemässen Verbindungen bzw. ihre Salze weisen, wie Versuche ergaben, eine geringe Toxizität und eine ausgezeichnete anästhesierende Wirkung auf ; sie sind im Bedarfsfalle auch mit Vasoconstrictoren, wie Adrenalin, mischbar. Ihre wässerigen Salzlosungen sind sehr gut haltbar und werden ohne Reizung der Gewebe vertragen.

Sie besitzen gegenüber vorbekannten Lokalanästhe- tica folgende Vorteile : a) die Wirkung tritt schneller ein ; b) die Tiefe der Wirkung ist grösser ; c) die Toxizität ist bei subeutaner Anwendung kleiner, bei in travenöser Applikation ungefähr gleich gross wie die des bekannten Diäthylaminoessig säure-2, 6-dimethylanilids ; d) die Verbindungen der eingangs erwähnten Formel werden in der Leber rascher abgebaut ; die Gefahr einer allgemeinen Vergiftung, die gerade bei subeutaner Injektion (d. h. bei langsamer Resorption) eintreten kann, besteht nicht.

Im Vergleich zu den schwer zugänglichen Xylididen der Aminofettsäuren sind diese 2 Halogen-6-methylanilide in jeder beliebigen Menge auf synthetischem Wege leicht herstellbar und können ohne langwierige Reinigung der Ausgangsmaterialien gewonnen werden.

Die erfindungsgemässen Stoffe können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Einmal, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.1

<tb> <SEP> Halogen
<tb> /--\-NH-Y <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> und eine Verbindung der Formel
EMI2.2
in welchen Formeln Halogen sowie R und X die bereits definierte Bedeutung zukommt, und Y und Z reaktionsfähige, bei der Reak- tion sich abspaltende Reste bedeuten, aufeinander einwirken lässt. Es kommen als Verbin dungen der Formel I beispielsweise in Frage : 2-Halogen-6-methylaniline, deren Salze, wie z.

B. die Hydrochloride [ (2-Halogen-6-methyl-anilido)-phosphorsäure- OR ester (Y = P )] oder
OR [ (2-Halogen-6-methyl-anilido)-arsensäureester ,, OR (vgl. USA.-Patente Nr. 2617794 und 2617795).

Als Verbindungen der Formel II kommen für einen Umsatz beispielsweise in Frage : die Halogenide, die Azide, die Anhydride, beispielsweise die reinen, aber aueh die gemisehten Anhydride mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Arsensäure oder Kohlensäure (vgl.

USA.-Patente Nr. 2617793 und 2617796) sowie auch Ester und Amide von Säuren der Formel X-R-COOH.

Man gelangt ferner zu den erfindungsgemässen Produkten, wenn man Halogenfett säure- (2-halogen-6-methylanilide) mit primären oder sekundären Basen behandelt. Der Ersatz des Halogenatoms im Fettsäurerest durch den gewünschten basischen Rest kann in einfacher Weise durch Erwärmen des Halogen fettsäuretoluidids mit der gewünschten primären oder sekundären Base, in Gegenwart von alkalisch wirkenden Kondensationsmitteln oder der umzusetzenden Base im Überschuss, erfolgen.

Als Basen, die in dieser Weise umgesetzt werden können, seien beispielsweise genannt : Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n Butylamin, Isobutylamin, tert. Butylamin, Benzylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di n-propylamin, Di-iso-propylamin, Dibutyl- amin, Di-allylamin, Di-crotylamin, Methyl äthylamin, Methyl-propylamin, Methylbutylamin, Methyl-benzylamin, Butyl-benzylamin.

Piperidin, a-Methyl-bzw. a, a'-Dimethyl-pipe- ridin, Morpholin, N-Methyl-piperazin, N-Pro pyl-pyperazin, Pyrrolidin, 2-Methyl-pyrroli- din, 2, 5-Dimethylpyrrolidin usf.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenfettsäure- (2-halogen-6-methylanilide) lassen sich in einfacher Weise durch Umsetzen der 2-Halogen-6-methylaniline mit Halogen fettsäurehalogeniden in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln gewinnen.

An Stelle eines Halogenfettsäure-halogen- toluidids können aueh Fettsäure-halogentolui- dide von der Formel
EMI2.3

Halogen
<tb> <SEP> -NH-CO-R-X'
<tb> U113
<tb> verwendet werden, wobei in dieser Formel X' einen andern Substituenten als Halogen bedeutet, der leicht durch das Radikal einer primären oder sekundären Base ersetzbar ist.

Solche Verbindungen sind beispielsweise mit starken Säuren, z. B. Schwefelsäure, einer Al kyl-oder Arylsulfonsäure, veresterte Oxyfett säurehalogentoluidide. Anstatt der primären oder sekundären Base kann auch Ammoniak oder ein Ammoniak lieferndes Mittel, wie z. B.

Hexamethylentetramin mit einem Halogenfettsäure-halogentoluidid oder den soeben er wähnten Estern umgesetzt und das so erhaltene Aminofettsäure-halogentoluidid nach bekannten Methoden alkyliert werden, also beispielsweise mit Hilfe von Aldehyden bzw.

Ketonen und Reduktionsmitteln, wie Ameisensäure, katalytisch erregten Wasserstoff, Me1allen und Säuren, oder auch mit Hilfe von reaktiven Alkanol-bzw. Alkenolestern.

Eine weitere Mögliehkeit, eine bestimmte Klasse der erfindungsgemässen Stoffe herzustellen, besteht darin, Verbindungen der Formel
EMI3.1
in welcher R einen einfach ungesättigten ali phatischen Rest bedeutet, mit primären oder sekundären Aminen zu behandeln. Hierbei arbeitet man vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druek und/oder in Gegenwart von Anlagerungskatalysatoren, wie zum Beispiel quaternären Ammoniumbasen.

Gegenstand des vorliegenden Patentes bildet nun ein Verfahren zur Herstellung eines neuen basiseh substituierten Fettsäure- (2- halogen-6-methylanilids), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.2
in welcher X einen reaktionsfähigen, während der Reaktion sich abspaltenden Rest bedeutet, mit Diäthylamin umsetzt.

Det Rest X kann in einem Halogenatom oder einem sonstigen, für den Austausch gegen den basischen Rest geeigneten reak tionsfähigen Substituenten, wie z. B. einer Al- kylsulfonyloxy-oder Arylsulfonyloxygruppe bestehen. Der Austausch der Gruppe X gegen den Diäthylaminrest erfolgt zum Beispiel durch einfaches Erwärmen mit Diäthylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines basiseh h reagierenden Kondensationsmittels oder von Diäthylamin im Überschuss.

Das Diäthylaminoacet- (2-chlor-6-methylanilid) ist ein farbloses, unter 0, 1 mm Hg bei 129-130 siedendes öl, das nach einiger Zeit zu farblosen, bei 53 schmelzenden Kristallen erstarrt. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 154-155 . Das neue Anilid soll als Lokal- anästhetieum und als Zwischenprodukt zur Herstellung weiterer Derivate Verwendung finden.

Beispiel :
109 Gewichtsteile Chloracet- (2-chlor-6-me- thylanilid) (gewonnen dureh Umsetzen von 2-Chlor-6-methylanilin mit Chloracetylehlorid in Gegenwart von Natriumacetat, Schmp. 140 bis 141 ) werden in 180 Gewiehtsteilen Ätha- nol suspendiert und mit 110 Gewichtsteilen Diäthylamin versetzt.

Die Temperatur steigt ; dabei leicht an, und ein grosser Teil des Reak tionsgemisches geht in Losung. Nun wird wäh- rend 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann 3 Stunden bei 45-50 und endlich 4 Stunden bei 65-75 . Eine Probe mit Wasser und nachfolgend mit verdünnter Salzsäure versetzt, ergibt wieder Lösung des aus- gefallenen Niederschlages. Mit Wasserdampf wird hierauf der Alkohol und das übersehüssige Diäthylamin abgeblasen und nach dem Erkälten das zurückbleibende öl in Ather aufgenommen.

Nach dem Trocknen der ätheri- schen Lösung und Verjagen des Lösungsmit- tels verbleibt ein öl, das durch Vacuumdestil- lation gereinigt wird. Man erhält 117 Ge- wichtsteile reines Diäthylaminoessigsäure- (2 chlor-6-methylanilid), was einer Ausbeute von 90 /o entsprieht. Die Umsetzung mit Diäthyl- amin kann auch in Benzol stattfinden.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines neuen basisch substituierten Fettsäure-(2-halogen-6 methylanilids), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 in welcher X einen reaktionsfähigen, während der Reaktion sich abspaltenden Rest bedeutet, mit Diä. thylamin umsetzt. Das auf diese Weise erhaltene Diäthylaminoacet- (2-chlor-6-methyl- anilid) bildet ein farbloses, unter 0, 1 mm Hg bei 129-130 siedendes Öl, das nach einiger Zeit zu farblosen, bei 53 sehmelzenden Kri stallen erstarrt. Das Hydroehlorid der Base schmilzt bei 154-155 . Das neue Anilid soll als Lokalanästheticum und als Zwischenpro dukt Verwendung finden.

UNTERANSPR. LTCH : Verfahren nach Patentanspruch, d-adurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenaeet-(2- chlor-6-methyl-anilid) mit Diäthylamin reagie ren lässt.