CH307877A - Verfahren zur Herstellung von Guanidylessigsäure. - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Guanidylessigsäure.   



   Es sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung mit dem Gua  nidylrest substituierten Fettsauren    bekannt.



  So wird beispielsweise   Guanidylessigsäure,    auch   Glveocyamin    genannt, durch Erhitzen von   Guanidinearbonat    mit Glycin hergestellt.



  Ferner kann man   Glycocyamin    auch durch Umsetzung von Glycin mit Cyanamid in Ge  genwart    von Ammoniak oder durch Umsetzung on Thioharnstoff mit einem   Alkylhalo-      genid,    insbesondere-bromid, und Glyein herstellen.



   Die erste Reaktion liefert sehlechte Ausl) euten an   Glycocyamin,    im allgemeinen sol  che    von   25-40"/t.    Als maximale Ausbeuten wurden für die zweite Reaktion etwa 60 bis   65 /o und für    die dritte Reaktion etwa   75 /o    angegeben. Obwohl das dritte Verfahren hohe Ausbeuten liefert, hat es nur beschränkte Auf  nahme    gefunden, und zwar wegen der hohen Kosten der Alkylbromide und der Notwendigkeit, zur Bildung des als Zwischenprodukt auftretenden   Alkylisothioharnstoffes    ein was  serfreies    Losungsmittel zu verwenden.



   Es wurde nun gefunden, dass   a-Guanidyl-    Fettsäuren auch dadurch hergestellt werden können, dass höehstens durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierter Harnstoff oder Thioharnstoff mit einem   Dialkylsulfat,    dessen Alkylgruppe nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalt, zur Reaktion gebracht und das erhaltene Produkt in Gegenwart von Hydroxylionen mit einer   Aminofettsäure    umgesetzt wird.



   Dieses neue Verfahren besitzt den Vorteil, dass es hohe Ausbeuten an reinen a-Guanidyl Fettsäuren aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien liefert.



   Der Harnstoff bzw. Thioharnstoff kann zum Beispiel durch einen Alkylrest wie Me  thyl, Äthyl, Butyl,    einen Alkenylrest wie Butenyl oder einen Arylrest wie Phenyl, Benzyl substituiert sein.



   Gegenstand des Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von GuanidylessigsÏure, auch Glycocyamin genannt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Harnstoff mit einem   Dialkylsulfat    zur Reaktion bringt, auf das Reaktionsprodukt Glycin und eine starke Base zur Einwirkung bringt und aus dem Reaktionsgemisch die Guanidylessigsäure abtrennt.



   Der Reaktionsverlauf kann durch naehstehendes Reaktionsschema dargestellt werden.
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   Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel wie folgt durehgeführt werden : Harnstoff wird mit einem   Dialkylsulfat,    dessen Alkylgruppe nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthält, z. B. mit   Diäthylsulfat,    bei einer zwischen etwa 50  C und der Zersetzungstemperatur des Harnstoffes liegenden Temperatur zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion   prak-    tiseh beendet ist, was nach etwa   1    bis 3 Stunden der Fall ist, wird das Reaktionsprodukt mit einer eine starke Base, z. B. Natriumhydroxyd, enthaltenden Lösung und einer L¯sung von Glycin   vermiseht.    Dieses Gemisch wird stehengelassen, bis die   Reaktion prak-    tisch beendet ist, beispielsweise etwa 4 Stunden.

   Das   Glyeoeyamin    kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch aus. Reines Glycocyamin wird durch Abtrennen der Kristalle von der Mutterlauge, beispielsweise durch Filtrieren, Waschen und Trocknen, erhalten.



   Es können auch andere   Dialkylsulfate,    in welchen die Alkylgruppen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, verwendet werden. So können beispielsweise Dimethylsulfat,   Diäthylsulfat, Dibutylsulfat usw.    verwendet werden.   Diäthylsulfat    wird jedoch   als Alky-      lierungsmittel    bevorzugt, da es leicht   zugäng-    lich und im Gegensatz zu Dimethylsulfat nicht giftig ist. Man kann die   Alkylierung    in einem Losungsmittel, insbesondere einem polaren Losungsmittel wie Alkohol vornelmen.

   Vorzugsweise verwendet man aber an Stelle eines besonderen   Losungsmittels    einen Überschuss an   Dialkylsulfat.    In diesem Fall erübrigt sich die R ckgewinnung des Lösungsmittels und die Vemvendung einer Rüekflussanlage.



   Die Ausbeute an   Glycocyamin    wird durch die Temperatur, bei welcher die Alkylierung des Harnstoffes erfolgt, beeinflusst. Eine maximale Ausbeute wird erhalten, wenn die Temperatur während etwa einer Stunde zwischen etwa 90 und   100     C gehalten wird. Es können jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden. Werden niedrigere Temperaturen verwendet, so muss die Dauer des Erhitzens verlängert werden, un eine vergleichbare Ausbeute des Produktes zu erhalten. Die   maximale. Reaktionstem-      peratur,    die praktisch in Betracht kommt, ist die Temperatur, bei weleher sich der Harnstoff merklich zu zersetzen beginnt.



   Gute Resultate   zeitigt    zum Beispiel folgende Arbeitsweise :
Etwa 1 Mol Harnstoff wird mit etwa 1/2 bis   1    Mol   Diäthylsulfat    gemischt und während mindestens einer Stunde auf eine Temperatur von etwa 90-100  C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgek hlt und mit einer etwa    l Mol Natriumhydroxyd enthaltenden Losung    und einer   etwa l Mol Glyein    enthaltenden Losung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und dann während etwa 8 Stunden bei Atmosphärentemperatur stehengelassen.



  Das   Glyeocyamin    kristallisiert aus dem Reak  tionsgemisch    aus. Das reine   Glyeoeyamin    wird durch Abtrennung der Kristalle von der   Mut-    terlauge, Waschen und Troeknen gewonnen.



   An Stelle   von Natriumhydroxyd kann    eine andere starke Base, beispielsweise Kaliumhydroxyd, Caleiumhydroxyd oder   Barium-    hydroxyd, verwendet werden.



   Das bevorzugte Molverhältnis von Dialkylsulfat zu Harnstoff beträgt etwa 1 : 1. Bei ausserhalb dieses Bereiches liegenden   Verhält-    nissen, beispielsweise bei solehen von 2 : 1 bis   R    : 1, werden etwas kleinere Ausbeuten erhalten.



   Das nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden   Erfindung erhaltene Glycoeyamin    soll allein oder kombiniert mit andern thera  peutiseh    wirksamen Verbindungen für pharmazeutische Zweeke verwendet werden.



   Beispiel :
Man behandelt etwa   1    Mol Harnstoff mit etwa   1    Mol   Diäthylsulfat    und rührt das erhaltene Gemisch in einem Olbad bei etwa 90 bis 95¯ C während etwa   1    bis 3 Stunden. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt und portionenweise   etwa l Mol Glyein zugesetzt.    Ferner werden portionenweise etwa 250 cm3 4n  Na. triumhydroxydlosung zugesetzt.    Das Gemisch wird wÏhrend der Zugabe bei etwa   60     C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und während mindestens 4 Stunden stehengelassen. Das auskristallisierte Glyco  eramin    wird von der Mutterlauge abfiltriert, einmal mit dem doppelten Gewicht kalten Wassers gewaschen und getrocknet.

   Reines   Glycocyamin    wird in einer Ausbeute von mindestens   50 /9    erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Guanidylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Harnstoff mit einem Dialkylsulfat zur Reaktion bringt, auf das Reaktionsprodukt Glycin und eine starke Base zur Einwirkung bringt und aus dem Reaktionsgemisch die Guanidylessigsäure abtrennt.

   UNTERANSPR¯CHE : 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung des Harnstoffes zwischen 50 C und der Temperatur, bei welcher sich der Harnstoff merklich zu zersetzen beginnt, durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung bei einer Temperatur von 50-130 C durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeiclinet, dass die Alkylierung bei einer Temperatur von 90-100 C durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB während 1 bis 3 Stunden erhitzt wird.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylierungs gemiseh während lui/2 bis 3 Stunden auf eine Temperatur von 90-100 C erhitzt wird.