CH308379A - Verfahren zur Herstellung eines basischen Esters der 4-Amino-2-oxybenzoesäure. - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung eines basischen Esters der   4-Amino-2-oxybenzoesäure.   



   Die Ester der 4-Amino-2-oxybenzoesäure mit   N-substituierten    Aminoalkoholen besitzen wertvolle lokalanästhetische Eigenschaften (Schweizer Patent Nr. 270986, 1948). Es   win    den im Laufe der Zeit in der Literatur verschiedene Wege angegeben, welche zu diesen Estern führen sollen, sowohl ausgehend direkt von der 4-Amino-2-oxybenzoesäure als auch von der   4-Nitro-2-oxybenzoesäure    mit nachgehender Reduktion der Nitrogruppe. Für die industrielle Herstellung kommt der Weg über die Nitrosäure weniger in Betracht, nachdem diese Säure relativ schwer zugänglich ist, und die 4-Amino-2-oxybenzoesäure seit einigen Jahren ein von der Grossindustrie hergestelltes und relativ billiges Produkt darstellt.



   Die schon verschiedentlich vorgeschlagene Veresterung mit Aminoalkoholen in Gegenwart von Schwefelsäure führt praktisch nicht zum Ziel, da die Ausbeuten gering sind, z. B. im Falle des Diäthylaminoäthylesters nur   36 O/o    beträgt (s. Ber. 84, S. 739). Ausserdem ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wegen der notwendigen grossen Menge von Schwefelsäure umständlich und erfordert die Extraktion der Base mit einem Lösungsmittel.



   Das Umesterungsverfahren, welches z. B. im Falle des Diäthylaminoäthylesters der 4 Aminobenzoesäure (Procain) industriell durchgeführt wird, versagt bei der 4-Amino-2-oxybenzoesäure überraschenderweise vollkommen und gibt nur unbedeutende Ausbeuten am gewünschten Produkt. (Siehe Clinton et al.



  J. Am. Chem. Soc. 73,   5. 3675      [1951l.)   
Um den eben erwähnten Schwierigkeiten aus dem Wege   mu    gehen, ist sogar vorgeschlagen worden, die Darstellung der Alkaminester in zwei Stufen durchzuführen, indem man zuerst mit   Halogenalkoholen    verestert, da letztere leichter darstellbar sind, und dieselben dann mit sekundären Aminen umsetzt. Dieser Weg bedeutet allerdings eine nicht unerhebliche Komplikation-was Arbeitsgang und Apparatur anbetrifft.



   Der günstigste Weg der Veresterung der 4-Amino-2-oxybenzoesäure mit N-substituierten Aminoalkoholen, der zu befriedigenden Resultaten führt und deshalb auch für industrielle Zwecke geeignet erscheint, besteht in der Umsetzung der 4-Amino-2-oxybenzoesäure oder deren Metallsalzen mit   N-substituier    ten Halogenalkylaminen. (Schweizer Patent Nr. 270986, 1948.) Die Umsetzung der freien Säure mit z. B.   (: hloräthyldiäthylamin    liefert den gewünschten Ester, während z. B. die 4-Aminobenzoesäure unter gleichen Bedingungen nicht zum Ziele führt. Bedeutend bessere Ausbeuten werden erzielt, wenn man,. statt die freie   4-Amino-2-oxybenzoesäure    reagieren zu lassen, von den Metallsalzen ausgeht. Da z.

   B. das übliche Natriumsalz der 4-Amino-2oxybenzoesäure   Kristaliwasser    enthält und die Trocknung schwierig ist, ist eine Anwendung nicht vorteilhaft. Man kommt besser zum Ziel, wenn man das Metallsalz in einem organischen Lösungsmittel wasserfrei erzeugt, z. B. durch Umsetzung mit Natrium oder Natriumalkoholat und nachträglich mit den N-substituierten    Halogenal'kylaminen    reagieren lässt. Den an sich gangbaren Methoden der Umsetzung der 4-Amino-2-oxybenzoesäure oder deren Metallsalzen mit N-substituierten Halogenalkylamineu haften jedoch in der technischen Darstellung verschiedene Mängel an.



   Die hier zur Anwendung gelangenden freien Basen der N-substituierten Halogenalkylamine stellen   Körper    dar, welche sehr leicht polymerisieren und als   Haut- und      Augenreirstoffe    das Arbeiten im grösseren Massstab lästig und gefährlich gestalten. Auch müssen diese freien Basen durch Freisetzung, z. B. aus ihren Chlorhydraten, welche bei der   lierstellung    direkt resultieren, erst gewonnen werden was ein   GefahrensmBment    und einen zusätzlichen   Apparate-und    Arbeitsaufwand mit sich bringt. Dasselbe gilt natürlich auch für die Verwendung von metallischem Natrium im Betrieb.



   Es ist nun gefunden worden, dass es möglich ist, die   4-Amino-2-oxybenzoesäure    auf eine technisch sehr einfache Weise und in ausgezeichneter Ausbeute zum Diäthylaminoäthylester zu verestern. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 4-Amino-2-oxybenzoesäure mit einem Salz eines Diäthylaminoäthylhalogenids in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalicarbonats zur Reaktion gebracht wird.



   Als   Löstmgsmittel    sind z. B. Aceton, Methyläthylketon, Isopropanol besonders geeignet. Als Salze der   Diäthylaminoäthylhalogenide    verwendet man vorteilhaft die entsprechenden Hydrohalogenide, beispielsweise also das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylchlorids.



  Weiterhin ist die Durchführung der Reaktion bei erhöhter   Temperaturevorteilhaft.    Die reagierenden Körper werden in molekularem Verhältnis oder mit einem geringen Überschuss einer der   Komponenten,    vorzugsweise von Alkalicarbonat, verwendet. Der glatte Verlauf dieser Reaktion konnte nicht vorausgesehen werden, da im Gegensatz zu der 4-Amino-2-oxybenzoesäure z. B. die 4-Aminobenzoesäure unter diesen Bedingungen sich praktisch nicht verestern lässt und ein uneinheitliches Produkt erhalten wird, aus dem sich nur verschwindende Mengen des gewünschten Esters isolieren lassen.

   Auch Ester vieler anderer einfacherer Carbonsäuren sind auf diese Weise nicht zugänglich, und bei der 4 Amino-2-oxybenzoesäure war dies um so mehr überraschend, als eine   Substituiernng    sowohl in der Amino- als auch in der Oxygruppe zu erwarten war.



   Der grosse technische Vorteil der beschriebenen Methode besteht darin, dass
1. freie 4-Amino-2-oxybenzoesäure, also ein billiges Handelsprodukt verwendet werden kann;
2. die Diäthylaminoäthylhalogenide direkt als Hydrohalogenide, wie sie bei der Halogenierung von Diäthylaminoäthanol entstehen, ohne weitere Manipulation zur Reaktion gebracht werden können, wodurch jedes Gefahrenmoment ausgeschlossen wird;
3. als Kondensationsmittel billige Alkalicarbonate dienen können und kein Gebrauch von metallischem Natrium - gemacht werden muss;
4. der Ester in so reiner Form resultiert, dass er, gegebenenfalls nach Abtrennung der Mineralsalze, aus dem Reaktionsgemisch unter Überführung in das Hydrochlorid kristallin isoliert werden kann.



   Die Ersparnisse an apparativer Einrichtung und an chemischen Manipulationen, wel  che    die Methode ermöglicht, stellen einen neuen technischen Effekt dar, um so mehr, als die Ausbeute des resultierenden Produktes ausgezeichnet ist und diejenige vieler angegebener Methoden übertrifft.



   Beispiet:
153 g 4-Amino-2-oxybenzoesäure werden in 2500   cm5    trockenem Aceton suspendiert und 175 g Diäthylaminoäthylchlorid-Hydrochlorid und 250 g Pottasche als Pulver zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dieser Zeit wird erkalten gelassen und filtriert. Zu der klaren Lösung setzt man nun   unter    Kühlen und Rühren isopropanolische Salzsäure zu, bis die Reaktion gerade sauer auf Laekmus wird. Es  fällt ein Niederschlag aus, welcher bald kristallin wird. Nach einiger Zeit wird abfiltriert und mit etwas Aceton nachgewaschen. Das Produkt, welches bei   150-1526C    schmilzt, wird aus 1 Liter Äthanol umkristallisiert.



  Man erhält etwa 200 g des   Rydrochlorids    des Diäthylaminoäthylesters der 4-Amino-2-oxybenzoesäure als weisse, in Wasser leicht lösliche   Kristalle    vom Schmelzpunkt   154"    C (etwa   70 /o    der Theorie).   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des Diäthylaminoäthylesters der 4-Amino-2-oxybenzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Amino2-oxybenzoesäure mit einem Salz eines Diäthyl aminoäthylhalogenids in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalicarbonats zur Reaktion gebracht wird.

   UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Diäthylamino äthylester der 4-Amino-2-oxybenzoesäure aus dem Reaktionsmedium unter Überführung in das Hydrochlorid isoliert wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung nach vorheriger Abtrennung der anwesenden Mineralsalze vorgenom men wird.