CH313471A

CH313471A - Process for the preparation of a new ester of 2-mercapto-benzimidazole-N, N'-dimethylol

Info

Publication number: CH313471A
Authority: CH
Inventors: Hugo Dr Zellner
Original assignee: Donau Pharmazie Gmbh
Priority date: 1950-09-30
Filing date: 1951-09-17
Publication date: 1956-04-15

Description

  

  Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von     2-Mereapto-benzimidazol-N,N'-dimethylol       L.     Monti    und M.     Venturi    haben bereits eine       Diacetyl=    bzw.     Dibenzoylverbindung    des     2-          Mercapto-benzimidazol-dimethylols    dargestellt.  Es wurde nun gefunden, dass     Alkylester    der  eingangs genannten Alkohole mit mehr als  9     C-Atomen    im Molekül enthaltenden     aliphati-          schen        Carbonsäuren    bzw.

   Homologen der       Benzoesäu-tr    e nicht nur eine gleichmässige phar  makologisch und therapeutisch bedeutsame  Entgiftung sowie eine Verschiebung der  Wirksamkeit auf das zentrale     Nervensystem     bzw. die zentralen Steuerungsorgane gegen  über den freien     Oxymethylverbindungen    zei  gen, sondern gleichzeitig auch die für die  therapeutische Anwendung erwünschten     Lös-          lichkeiten    aufweisen.

   Den     Estern    des     Mer-          captobenzimidazol-dimethylols    mit     Propion-          säure,    Buttersäure usw.     kommt    eine gegenüber  den bisherigen, für die gleichen Zwecke ver  wendbaren     Verbindungen    ganz bedeutend ge  steigerte Wirkung zu.  



  Die     Veresterung    der     Hydroxylgruppe    der       Oxalkylgruppe    bewirkt eine weitgehende Ver  änderung im Verhältnis der Löslichkeit dieser  Verbindungen von Wasser zu Lipoiden, und  zwar mit steigender Anzahl der     C-Atome    der  eingeführten     Acylreste.    So hat es sich gezeigt,  dass, obzwar die     Diessigsäureester    bereits  eine gewisse     Lipoidlösliehkeit    aufweisen, diese  bei den     Dibuttersäureestern    bereits wesent  lich höher ist.

   Die beschriebene Verschiebung  der     Lipoidlöslichkeit    durch     Veresterung    der         Hy        droxylgruppen    der     Oxymethylreste    führt  ausserdem zu einer weitgehenden Veränderung  der     bakteriostatischen    und     ilingistatischen     Wirkung der Verbindungen. Verbindungen  mit einem mehr     lyophilen,    das heisst fettlös  lichen Rest zeigen eine erhöhte     bakterio-          statische    und     fungistatische    Wirkung gegen  über     pathogenen    Pilzen und Bakterien.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung eines neuen  Esters von     2-Mereapto-benzimidazol-dime-          thylol,    nämlich des     2-Mercapto-benzimidazol-          N,N'-dimethylol-dibutyrates,    das dadurch ge  kennzeichnet ist, dass man auf eine Verbin  dung der Formel  
EMI0001.0049     
    worin R einen bei der Reaktion sich abspal  tenden Rest bedeutet, eine den     Butyrylrest    ab  gebende     Verbindung    einwirken lässt.  



  Die     erfindungsgemässe        Veresterung    kann  nach den üblichen Methoden erfolgen, z. B.  durch Wasserentzug mit starken Säuren,  durch katalytischen Einfluss von starken Säu  ren, durch     Veresterung    unter Verschiebung  des     Estergleichgewichtes    zugunsten des ge  wünschten Esters durch Erhöhung der Menge  der einen     gomponente    (in diesem Falle der      Buttersäure), durch     Veresterung    mit Hilfe  des     Säurechlorides,

      durch     Verwendung    des  Natrium     -Alkoholates        (Dinatriumverbindung     des     2-lVlercapto-benzimidazol-NN'-dimethylols)     und     Buttersäurechlorid    oder Buttersäure  anhydrid mit oder ohne     Anwendung    von       Wasserentziehungsmitteln        usw.            Beispiel     105 g     2-lVlercapto-benzimidazol-N,

  N'-dime-          thylol    werden zusammen mit 110 g     frisch     geschmolzenem N     atriumbutyrat        und    474     g          Buttersäureanhydrid    45 Minuten am     Rück-          fl.usskühler        heftig    gekocht. Das Reaktions  gemisch wird in 5 Liter kaltes Wasser ein  gegossen; nach 12stündigem Stehen hat sich  ein öliges     Produkt    ausgeschieden, von welchem  die überstehende     wässrige    Lösung abgegossen  und mehrmals durch frisches Wasser ersetzt  wird.

   Die Substanz wird dabei mit dem Was  ser     geit    durchgeknetet, um die Buttersäure zu  entfernen. Die     niuimehr    grösstenteils     kristalli-          sierte,    aber noch schmierige Substanz wird auf       einen        Büehner-Trichter    gebracht und mit kal  tem     Alkohol    mehrmals gewaschen. Die zurück  bleibenden     Kristalle    werden zweimal mit Äther  bedeckt und gut     aufgerührt.    Nach     jedesmali-          gem    Absaugen des Äthers wird die Substanz  heller und trockener. Die Kristalle werden im    Vakuum über Schwefelsäure getrocknet.

   Die  erhaltene schmierige Substanz     wird    zweimal  aus Benzol umkristallisiert, wobei eine gut kri  stallisierende Verbindung erhalten wird und  der     Schmelzpunkt    stark ansteigt. Nach zwei  maligem     Umkristallisieren    zeigt das     Dibutyrat     des     2-11Tercapto-benzimidazol-N,N'-dimethylols          einen        Schmelzpunkt    von 66 bis 67,5 C     (un-          korr.),    der auch durch wiederholtes     Umkri-          stallisieren    nicht mehr ansteigt.



  Process for the production of a new ester of 2-mereapto-benzimidazole-N, N'-dimethylol L. Monti and M. Venturi have already presented a diacetyl = or dibenzoyl compound of 2-mercapto-benzimidazole-dimethylol. It has now been found that alkyl esters of the alcohols mentioned at the beginning with more than 9 carbon atoms in the molecule containing aliphatic carboxylic acids or

   Homologues of benzoic acid not only show a uniform pharmacologically and therapeutically significant detoxification and a shift in effectiveness on the central nervous system or the central control organs compared to the free oxymethyl compounds, but also the solubilities desired for therapeutic use exhibit.

   The esters of mercaptobenzimidazole-dimethylol with propionic acid, butyric acid, etc., have a significantly increased effect compared to the previous compounds that can be used for the same purposes.



  The esterification of the hydroxyl group of the oxalkyl group causes a substantial change in the ratio of the solubility of these compounds of water to lipoids, with an increasing number of carbon atoms in the acyl radicals introduced. It has been shown that although the diacetic acid esters already have a certain lipoid solubility, this is already significantly higher in the dibutyric acid esters.

   The described shift in lipoid solubility by esterification of the hydroxyl groups of the oxymethyl radicals also leads to an extensive change in the bacteriostatic and ilingistatic action of the compounds. Compounds with a more lyophilic, ie fat-soluble, residue show an increased bacteriostatic and fungistatic effect against pathogenic fungi and bacteria.



  The present patent is a process for the preparation of a new ester of 2-mereapto-benzimidazole-dimethylol, namely 2-mercapto-benzimidazole-N, N'-dimethylol-dibutyrates, which is characterized in that one is on a Combination of the formula
EMI0001.0049
    where R denotes a radical which splits off during the reaction, allowing a compound which releases the butyryl radical to act.



  The esterification according to the invention can be carried out by the customary methods, e.g. B. by dehydration with strong acids, by the catalytic influence of strong acids, by esterification by shifting the ester equilibrium in favor of the ge desired ester by increasing the amount of one component (in this case the butyric acid), by esterification with the help of the acid chloride,

      by using the sodium alcoholate (disodium compound of 2-lVlercapto-benzimidazole-NN'-dimethylol) and butyric acid chloride or butyric anhydride with or without the use of dehydrating agents, etc. Example 105 g of 2-lVlercapto-benzimidazole-N,

  N'-dimethylol together with 110 g of freshly melted sodium butyrate and 474 g of butyric anhydride are boiled vigorously for 45 minutes on the reflux condenser. The reaction mixture is poured into 5 liters of cold water; After standing for 12 hours, an oily product has separated out, from which the supernatant aqueous solution is poured off and replaced several times with fresh water.

   The substance is kneaded with the water to remove the butyric acid. The mostly crystallized but still greasy substance is placed on a Büehner funnel and washed several times with cold alcohol. The remaining crystals are covered twice with ether and stirred well. After each time the ether is sucked off, the substance becomes lighter and drier. The crystals are dried over sulfuric acid in vacuo.

   The oily substance obtained is recrystallized twice from benzene, a compound which crystallizes well is obtained and the melting point rises sharply. After recrystallizing twice, the dibutyrate of 2-11-tercapto-benzimidazole-N, N'-dimethylol has a melting point of 66 to 67.5 ° C. (uncorrupted), which no longer increases even after repeated recrystallization.

Claims

PATENT CLAIM A process for the preparation of a new ester of 2-mercapto-benzimidazole-N, N'- -dimethylol, characterized in that a compound of the formula EMI0002.0050 where R denotes a radical which splits off during the reaction, allowing a compound which releases the butyryl radical to act. The new compound, the 2-illercapto-benzimidazole-N, N'-dimethylol-dibutyrate, forms white crystals with a melting point of - 66 to 67.5 C (uncorrupted).