CH316289A

CH316289A - Procédé de préparation de dérivés de la pyrimidine

Info

Publication number: CH316289A
Authority: CH
Inventors: Herbert Hitchings George; Byrom Russell Peter
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1952-03-25
Filing date: 1953-03-21
Publication date: 1956-09-30

Description

Procédé de préparation de dérivés de la pyrimidine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la pyramidine comprenant le groupement
EMI1.1
dans lequel les valences libres du groupe 2-amino sont reliées à deux restes hydrocarbonés, de préférence des radicaux alcoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, ou aux deux extrémités d'une même chaîne hydrocarbonée, R est un groupe alcoyle ou aralcoyle inférieur, substitué ou non et X est un reste phényle substitué ou non.

On a trouvé que certains au moins de ces dérivés ont des propriétés inattendues et précieuses pour empêcher le développement de certains microorganismes. Les 2,4-diaminopyrimidines avec groupes amino non substitués sont en général inhibitrices pour les bactéries de l'acide lactique et le Leuconostoc citrovorum et cette activité est d'une façon générale égalée par leur activité inhibitrice pour certains protozoaires, en particulier les plasmodies de malaria expérimentale. Les nouvelles substances du type ci-dessus indiqué ont une activité très diminuée en ce qui se rapporte au Lactobacillus case i et au Leuconostoc citrovorum, mais possèdent un haut degré d'activité contre la malaria, ce à quoi on ne pouvait s'attendre.

D'autres propriétés spéciales de ces substances, telles qu'une solubilité accrue, les rendent particulièrement précieuses pour certains buts.

Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un p-alcoyloxy-a-phé- nylacrylonitrile comprenant le groupement
EMI1.2
dans lequel R' est un radical alcoyle inférieur et R et X ont les sens ci-dessus indiqués, avec une guanidine asymétriquement disubstituée comprenant le groupement
EMI1.3
dans lequel les valences libres du groupe amino sont saturées de la façon indiquée ci-dessus.

La réaction qui s'effectue peut être représentée par l'équation
EMI2.1

Ledit groupe amino de la guanidine employée peut être substitué par deux radicaux alcoyles inférieurs ou l'atome N de ce groupe peut être relié aux deux extrémités d'une chaîne hydrocarbonée de façon à former un radical amino hétérocyclique. Le groupe alcoyle ou aralcoyle R peut être substitué par des halogènes. Le reste phényle du phénylacrylonitrile employé peut être substitué par 1 à 2 halogènes, qui peuvent être semblables ou différents.

Les composés obtenus peuvent être employés sous forme de sels d'addition avec des acides non toxiques aux faibles doses auxquelles ils sont administrés comme médicaments.

L'invention est décrite en se référant aux exemples qui suivent, dans lesquels toutes les températures sont données en degrés centigrades.

Exemple 1 : 2-diméthylamino-4-amino-5-p-chlorophényl-6-
éthylpyrimidine.

On a fait réagir 10 g d'a-propionyl-p-chloro- phényl-acétonitrile avec du diazométhane (provenant de 15 g de nitrosométhylurée) dans de l'éther. L'a-p-chlorophényl-ss-méthoxy-ss-éthyl- acrylonitrile résultant a été dissous dans 50 ml d'éthanol, et on l'a fait réagir avec une solution de N-diméthyl-guanidine préparée en dissolvant 13,6 g de son sulfate dans 50 ml d'eau et en ajoutant une solution d'éthoxyde de sodium formée de 2,3 g de sodium dans 60 ml d'éthanol. Le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 6 heures. On a alors dilué avec de l'eau et séparé par filtration le précipité de 2-diméthylamino-4-amino-5- p- chlorophényl -6éthylpyrimidine. Après recristallisation dans du benzène-ligroïne, le produit formait des aiguilles ayant un point de fusion de 130-1310.

Exemple 2 : 3-pentaméthylèneamin0-4 -amino-5-p-chloro-
phényl-6-éthylpyrbnidine.

Du bromhydrate de N-pentaméthylèneguanidine, fondant à 1250, a été préparé par réaction de pipéridine et de bromure de S-éthylthiouronium dans de l'éthanol.

On a fait réagir dans 100 ml d'éthanol 1 1 gd'a-p -chlorophényl-B-méthoxy -B-éthylacry- lonitrile avec la N-pentaméthylèneguanidine formée à partir de 10,6 g de son bromhydrate et de 1,15 g de sodium. Le mélange a été chauffé au reflux pendant une nuit, puis dilué avec 200 ml d'eau et basifié avec une solution de Na OH. Le précipité de 2-pentaméthylène amino-4-amino-5 -p - chlorophényl -6- éthylpyri- midine a été séparé par filtration. On l'a dissous dans de l'acide acétique dilué puis précipité avec une solution de soude caustique et, finalement, recristallisé dans du benzène-éther de pétrole; le produit avait un point de fusion de 1660.

On a préparé d'une manière analogue à celle qui vient d'être décrite les composés suivants
2-diméthylamino-4-amino- 5 - (3,4 - dichlorophényl)-6-éthylpyrimidine, P. F. 2010;
2-diméthylamino-4-amino- 5 (3,4 - dichloro- phényl)-6-méthylpyrimidine, P. F. 157 .

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation de dérivés de la pyrimidine comprenant le groupement EMI2.2 dans lequel les valences libres du groupe 2amino sont reliées à deux restes hydrocarbonés ou aux deux extrémités d'une même chaîne hydrocarbonée, R est un groupe alcoyle ou aralcoyle inférieur, substitué ou non et X est un reste phényle substitué ou non, caractérisé en ce que l'on fait réagir un p-alcoyloxy-a- phényl acrylonitrile comprenant le groupement EMI3.1 dans lequel R' est un radical alcoyle inférieur et R et X ont les sens ci-dessus indiqués, avec une guanidine asymétriquement disubstituée comprenant le groupement EMI3.2 dans lequel les valences libres du groupe amino sont saturées de la façon indiquée ci-dessus.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, dans lequel la guanidine employée répond à la formule EMI3.3 où Z représente les atomes nécessaires pour constituer une chaîne hydrocarbonée, formant avec l'atome N un reste amino hétérocyclique.

2. Procédé selon la revendication, dans lequel la guanidine employée répond à la formule EMI3.4 où Rl et R2 sont des radicaux alcoyles inférieurs.

3. Procédé selon la revendication, dans lequel le reste phényle X du phénylacrylonitrile employé est substitué par 1 à 2 halogènes.

4. Procédé selon la revendication, dans lequel le groupe alcoyle ou aralcoyle R du phénylacrylonitrile employé, est substitué par un halogène.

5. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 2, dans lequel les groupes R, R1 et R2 sont des radicaux alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone.