CH318325A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     Penicillinestern       Vorliegende     Erfindung    bezieht sich auf  ein Verfahren zur Herstellung von Estern  des Penicillins G oder X. Penicillin G und    Penicillin X     lassen    sich bekanntlich durch so  folgende Formel darstellen::  
EMI0001.0005     
    in der     R1    im Falle des Penicillins G Wasser  stoff und im Falle des Penicillins X     Hydroxyi     ist.  



  Es wurde gefunden, dass zur längeren       Aufrechterhaltung    einer     wirksamen        Penicil-          linkonzentration    in gewissen Teilen des Kör  pers dem Patienten gewisse Derivate     dessel-          ben    verabreicht werden müssen. Ein Beispiel       hierfür    ist der     Diäthyl-aminoäthylester    des  Penicillins. Es     ist    anzunehmen, dass ähnliche  Wirkungen erzielt werden können, wenn man  das Penicillin in das eine oder andere seiner       Carbonsäurederivate        überführt.     



  Von der     Anmelderin    -auf     .diesem    Gebiet  durchgeführte Forschungen haben neue     und     einfache     :Methoden    zur     1lerstellung    von     Peni-          cillinestern    ergeben, die allgemein vorteilhaft    sind und sich allgemein anwenden     lassen.    In       gewissen    Fällen sind die Ausbeuten besser als  nach den bisher     bekannten    Methoden.

   Das  neue Verfahren     erleichtert    deshalb die For  schung     auf-dem    Gebiete der Ester des Peni  cillins und     ist    insbesondere deshalb wertvoll,  w<B>il</B> es im Gegensatz zu den bisher bekannt-en  ei  Methoden,     allgemein    anwendbar ist und sich  einfach .durchführen lässt.

   Zudem werden  keine     Reagentien        benötigt;    die     eine    rasche       :Zersetzung,    des Penicillins     bewirken.       Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur  Herstellung von Estern des Penicillins G oder  X ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein  Salzdes Penicillins G     oder    X in     einem        iner-          ten        Lösungsmittel    mit einem Chlorkohlen-           sättreester    umsetzt,

   worauf man die so erhal  tene Verbindung der     Formel          Pen-C00-C00R     in der     Pen    das von der     Ca.rboxylgrutppe    freie       Penicillinmolekül    und R einen Kohlenwasser  stoffrest bedeuten, bei basischer Reaktion mit  dem dem gewünschten Ester entsprechenden  Alkohol oder Phenol     iunsetzt.     



  Der Kohlenwasserstoffrest R ist vorzugs  weise eine     Alkyl-,        Aralkyl-    oder     Arylgruppe;     hauptsächlich kommen     Alkylgruppen    mit  nicht mehr als 4     Kohlenstoffatomen,    das  heisst     also    die     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-    oder       Butylgmuppe    oder auch die     Benzylgrappe    in  Betracht.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren eignet  sich     insbesondere    zur Herstellung     des        Di-          äthylaminoäthylesters    des Penicillins, dessen  wertvolle     therapeutischen    Eigenschaften be  kannt sind.  



  Es ist zu bemerken,     da.ss    es nicht     notwen-          clig        ist,    die Zwischenverbindung         Pen    -     C00    -     COOR       zu isolieren,     sondern        dass        mann    den Alkohol  oder das Phenol direkt der Lösung zusetzen  kann,

       wie    sie durch Umsetzung des     Penicillin-          salzes    in     einem    Lösungsmittel mit dem       Chlorkohlensäureester    und allfälliges Alk     a-          lischstellen    erhalten wurde.  



  Man kann verschiedenartige Penicillin  salze verwenden, z. B.     Salze        mit        organischen     Basen oder Metallsalze: Es ist aber zu beach  ten, dass eine Anzahl Metalle und organische  Basen das Penicillin entweder zerstören oder  mit demselben keine     Salze    bilden. Vorzugs  weise verwendet mann Salze des Penicillins  mit tertiären Aminen, z. B.     Triäthylamin     und     N-Äthyl-piperidin.    Ferner sind u.     a,.     auch die Natrium- oder     Kalitimsalze    gut ge  eignet.  



  Die bei der Bildung der     Zwischenpro-          dukte        Pen    - C00 -     COOR    verwendeten Lö  sungsmittel müssen natürlich gegenüber den       Reaktionsteilnehmern        inert    sein. Verwendet  man     Salze    des Penicillins, die sieh von orga  nischen. Basen ableiten, so werden     als    Lö-         sungsmittel    u. a..     Chloroform,        Äthylacetat,     Aceton oder Äther bevorzugt.

   Verwendet man  Metallsalze, so bevorzugt man mit Wasser  mischbare Lösungsmittel, wie Aceton,     Dioxan     oder     Tetrahydrofuran,    mit oder ohne Zusatz  von Wasser. Vorzugsweise enthalten solche       wässrigen        Lösungsmittel    nicht mehr als etwa.  30 % Wasser.     Solehe    Lösungsmittel eignen  sich auch für die zweite Stufe des Verfahrens,  und das Lösungsmittel in der ersten und  zweiten     Stufe    kann natürlich das     gleiche    sein.  



  Beide Verfahrensschritte werden vorzugs  weise bei niedrigen Temperaturen im Be  reiche von -20 bis     -I-    ö0  C, vorzugsweise bei  etwa 0  C durchgeführt.  



  Wie     gesagt,    erfolgt die Umsetzung der  Verbindungen     Pen    - C00 -     COOR    mit den Al  koholen     und        Phenolen    bei     basiseher    Reaktion.  Zur Einstellung des Reaktionsgemisches auf  basische Reaktion verwendet man     vorztigs-          weise    tertiäre Amine, falls das Reaktions  gemisch nicht z. B. infolge der     Verwendung-          einer        Hydroxy        lverbindung,    .die selbst eine       Aminogruppe    enthält, von vornherein basisch  reagiert.  



  Beispiele von tertiären Aminen, die für  diesen Zweck in Betracht kommen, sind     Pyr-          idin,        Dimethylanilin    oder     Triäthylamin.     



  Die erfindungsgemäss hergestellten Ester  können aus der Reaktionsmischung auf drei  verschiedene Arten isoliert werden, je nach  dem Typ des gebildeten     Esters:       <I>1.</I>     Neutrale        Ester     Eine Lösung des     Esters    in einem     nicht-          1vässrigen    Lösungsmittel, z.

   B. ein     Chlo@roform-          ext.rakt    aus einer     wässrigen    Lösung, wird mit  einer     Citratptifferlöstin        (p;t    2,0) gewaschen,  um überschüssige Base     ,zu    entfernen, und mit  einer     Phosphatpufferlöstlng    (PH 8,0),     unt     etwa unverändertes Penicillin zu entfernen.  Die Lösung wird getrocknet und das Lösungs  mittel     a,bdestilliert.     



       z.        Basische        Ester     Eine Lösung des     Esters    in einem in  Wasser     unlöslichen        Lösungsmittel    wird mit  einer     Phosphatpufferlösung    (PH 8,0) gewa.-      3 oder 4 gut zugänglich bleiben. Die Erfin  dung ist von Bedeutung besonders für mecha  nische Stromrichter mit extrem grossen Strom  stärken,     beispielsweises    grösser als 10 000 A je  Einheit.  



  Im Gegensatz zu dem Ausführungsbeispiel  kann man auch einen der parallel arbeitenden  Kontakte ganz getrennt von den übrigen an  ordnen bzw. durch einen eigenen regelbaren  Antrieb betätigen, während die übrigen Kon  takte ohne Regelung vorgesehen sind. Man  kann auf diese Weise dem regelbaren Kontakt  alle Funktionen, welche mit dem ordnungs  mässigen Arbeiten des Gerätes, insbesondere  der Stromwendung, zusammenhängen, über  tragen, während die übrigen Kontakte nur die  Hauptmasse des Stromes zu führen haben und  demgemäss ohne Regelung arbeiten. Es lassen  sich auf diese Weise unter Umständen Vor  teile und Ersparnisse erzielen, da der regel  bare Kontakt nur einen geringen Teil des Ge  samtstromes zu führen braucht     und    infolge  dessen klein und     leicht    ausgeführt werden  kann.

   Damit das Öffnen und Schliessen der  Kontakte mit festen Schliesszeiten ohne Schalt  entladungen vor     sich,    geht, muss man dafür  Sorge tragen, dass der     Ohmsche    und induktive  Widerstand zwischen ihnen und dem regel  baren Kontakt möglichst klein bleibt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Häufig, insbesondere periodisch, betätigtes Kontaktgerät, bei dem mindestens zwei Kon takte parallel geschaltet sind, dadurch gekenn zeichnet, dass beim Schalten die Ein- und Aus schaltzeitpunkte der parallel geschalteten Kon takte um vorbestimmte Zeiten voneinander ab weichen. UINTTERANSPRÜCHE 1. Kontaktgerät nach Patentanspruch, für mechanische Stromrichter, dadurch gekenn zeichnet, dass die Kontaktschliesszeit eines der parallel geschalteten Kontakte den für den Betrieb erforderlichen Wert hat, während die andern kürzere Schliesszeiten aufweisen. 2.

   Kontaktgerät nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei Regelung der Ein- und Ausschaltpunkte bzw. der Kon- taktschliesszeiten nur einer der parallel ge schalteten Kontakte geregelt wird, die übri gen jedoch unverändert bleiben. 3. Kontaktgerät nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die parallel arbei tenden Kontakte in Richtung des Antriebes hintereinander angeordnet sind.