CH318822A - Verfahren zur Herstellung von Octahydroisochinolin-Derivaten und deren Salzen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Oetahydroisochinolin-Derivaten    und deren Salzen    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von gegebenenfalls im Benzol- .  kern substituierten     1.-Benzyl-2-metliyl-1,2,3,4,          5,6,7,8-oetahydroisochinolinen;    derartige sub  stituierte     Octahy        droisochinoline    sind bereits  bekannt (R.     Grewe,    Angewandte Chemie,  Band     59A    [1947], Seite 194; 0.     Schnider    und  A.     Grüssner,        Helvetica        Chimica    Acta, Band 32  [1949], Seite 821;

   0.     Schnider    und J.     Heller-          baeh,        Helvetica        Chimica    Acta, Band 33     [19501,     Seite 1437, und Band 34 [1951], Seite 2218).  



  Es wurde gefunden, dass man zu diesen       Octahydroisoehinolin-Derivaten    gelangt, wenn  man     N-Methyl-,B-cyclohexen-(1)-yl-äthylamin     in einem     inerten        Lösungsmittel,    gegebenen  falls in Gegenwart eines alkalischen Konden  sationsmittels, z. B.     Kaliumcarbonat,    mit ge  gebenenfalls im Kern substituierten     Phenyl-          acetaldehyd    oder dessen     Bisulfitverbindizng     umsetzt und auf die so erhaltene ungesättigte  tertiäre Base     eine    starke Mineralsäure einwir  ken lässt.

   Die     gebildeten    substituierten     Octa-          hydroisochinoline    können     gewünsehtenfalls     nachträglich mit     Säuren'    in Salze übergeführt  werden.  



       Zweckmässigerweise    wird das     N-2fethyl-ss-          cyclohexen-(1)-yl-äthylamin    (0.     Schnider    und  J.     Hellerbach,        Helvetiea        Chimica    Acta, Band  34 [1951 ], Seite<B>2218)</B> in einem     inerten    Lö  sungsmittel, vorzugsweise Äther, in Gegenwart  eines alkalischen Kondensationsmittels, vor  zugsweise wasserfreiem     Kaliumcarbonat,    mit       Phenylacetaldehyd    oder einem substituierten         Phenylaeetaldehyd,    z.

   B.     p-Methoxy-phenyl-          acetaldehyd,        3,4-Dimethoxy-phenyl-acetalde-          hyd,    unter     Eiskühlung    zur Reaktion gebracht  und einige Stunden bei     Zimmertemperatur     stehen gelassen: Die Reaktionsprodukte sind  im Vakuum destillierbare gelbliche Öle bzw.  kristallisierte Substanzen, welche unter Luft  abschluss gut haltbar sind, jedoch an der Luft  sich bald dunkel färben.

   (Die     umgesättigten     tertiären Basen können durch katalytische  Hydrierung unter Aufnahme von 2     1V1o1    Was  serstoff in die gesättigten tertiären Basen  übergeführt werden.)  Die ungesättigten tertiären Basen werden       vorzugsweise    durch Erwärmen mit starken  Mineralsäuren, vorzugsweise     87o/oiger    Phos  phorsäure oder     50 /aiger    Schwefelsäure,     cycli-          siert,    wobei ein gegebenenfalls im     Benzolkern     substituiertes     1-Benzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-          oetahydroisoclrinolin    entsteht.

   Man kann die  ungesättigten tertiären Basen mit starken Mi  neralsäuren auch bei Zimmertemperatur be  handeln. Dabei entsteht in der Hauptsache  zunächst ein gegebenenfalls im     Benzolkern     substituiertes     isomeres    (andere Lage der  Doppelbindung)     1-Benzyl-2-methyl-oetahydro-          isochinolin    und     1-Benzyl-2-methyl-10-oxy-          dekahydroisochinolin;    diese werden beim Er  wärmen mit starken Mineralsäuren zu den       1,2,3,4,5,6,7,8-Oetahydroisoehinolinen    umgela  gert bzw. dehydratisiert.  



  Die 1,2,3,4,5,6,7,8 -     Octaliydroisochinolin-          Derivate    sind destillierbare Öle und können      in kristallisierte     Salze    übergeführt werden.  Die     Verbindungen    ,dienen als Zwischenpro  dukte zur     Herstellung    von therapeutisch wirk  samen Mitteln.  



  <I>Beispiel 1</I>  120,0 Gewichtsteile     Phenylacetaldehyd    und  139,0     Gewichtsteile        N-Methyl-ss-cyclohexen-          (1)-yl-äthylamin    werden getrennt in je 300  Raumteilen absolutem Äther gelöst.

   In die       Aminlösung    gibt man 80,0 Gewichtsteile was  serfreies     Kaliuincarbonat    und lässt dann un  ter Aussenkühlung die     Aldehydlösung    inner  halb 15 Minuten in die     Aminlösung        eintrop-          fen.    Unter öfteren     Umsehütteln    wird die Mi  schung 12 Stunden bei     Zimmertemperatur     stehen gelassen. Es wird dann filtriert und  nach Abdampfen des Äthers destilliert.     Siede-          punkt    des ungesättigten tertiären Amins  138<B>0</B> C/0,06 mm     Hg.     



  Die     Cyelisierung    kann wie folgt durch  geführt werden:  a) 20 Gewichtsteile     ungesättigte    tertiäre  Base werden     in    200 Raumteilen     87,6o/oiger          Phosphorsäure    8 Stunden auf dem Wasser  bad erhitzt. Es wird dann mit 1500 Raum  teilen Wasser verdünnt,     ausgeäthert,    die saure  wässerige Lösung mit     10o/oiger    Natronlauge       alkalisch    gemacht, die freie Base in Äther auf  genommen und destilliert.

   Das     1-Benzyl-2-me-          thyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin    siedet  bei     1.08     C/0,01 mm     Hg.    Eine     alkoholische    Lö  sung dieser Substanz wird mit einer gesät  tigten alkoholischen     Lösung    von     Pikrinsäure     aufgekocht und langsam abgekühlt. Das dabei  auskristallisierende     Pikrat    schmilzt nach dem       Umlösen    aus Alkohol bei 133-134  C.

   Wird  die in     Alkohol    gelöste Substanz mit alkoholi  scher     Chlorwasserstoffsäure    umgesetzt, so bil  det sich in analoger Weise das entsprechende       Hydrochlorid.    Dieses schmilzt bei 195  C.  



  b) 4,0 Gewichtsteile     ungesättigte    tertiäre  Base werden in 40 Raumteilen     87o/oiger    Phos  phorsäure gelöst. Die Lösung wird 72     Stauden     bei gewöhnlicher Raumtemperatur stehen ge  lassen, sodann mit 300 Raumteilen Wasser  verdünnt, mit Äther ausgeschüttelt und die  saure wässerige Lösung mit verdünnter Na  tronlauge     alkalisch    gestellt und     ausgeäthert.       Nach dem Abdampfen des Äthers wird der  Rückstand destilliert.

   Die Fraktion, die bei  125  C     Badtemperatur    unter 0,01     m        IIg        Druel;     als farbloses Öl übergeht, ist     1-Benzyl-2-me-          thyl-1,2,3,4,6,7,8,9    -     octahydroisochinolin.    Das       Pikrat    schmilzt bei 151-152   C (aus Alko  hol).  



  6,5 Gewichtsteile     1-Benzyl-2-methyl-1,2,3,4,          6,7,8,9-oetahydroisochinolin    werden in 200  Raumteilen     2n-Salzsäure    gelöst. Es wird mit  50 Raumteilen konzentrierter Salzsäure ver  setzt und 4 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.  Es wird dann mit verdünnter     Natronlauge     alkalisch gestellt und die Base mit Äther aus  geschüttelt. Das beim Abdampfen des Äthers  zurückbleibende Öl wird bei einer     Badtem-          -peratur    von 120  C/0,01 mm     Hg    destilliert.

    Das     Pikrat    schmilzt nach     Umlösen    aus Alko  hol bei     133-134     C und ist identisch mit dem       Pikrat    des gemäss a) erhaltenen     1-Benzyl-2-          inethyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahyclroisochinolins.     



  c 3,34 Gewichtsteile ungesättigte tertiäre  Base werden in 33 Raumteilen     50o/oiger    Schwe  felsäure 20 Stunden bei Zimmertemperatur  stehen gelassen. Dann wird mit. 150 Raumtei  len Wasser verdünnt und 1 Stunde unter       Rückfluss    gekocht. Die Lösung wird mit Äther  ausgeschüttelt und die saure wässerige Lösung  mit     30o/oiger    Natronlauge alkalisch gestellt.  Das ausgeschiedene Öl wird in Äther aufge  nommen. Der nach Abdampfen des Äthers  zurückbleibende zähe gelbliche Ölrückstand  wird in 10 Raumteilen     Petroläther    (Siede  punkt 60-80  C) gelöst.

   Das     1-Benzyl-2-me-          thyl-10-oxy-dekahydroisochinolin    scheidet sich  in derben Kristallen ab und schmilzt nach       Umlösen    aus     Petroläther    bei 103-104  C, das       Pikrat    schmilzt bei 138-139  C (aus     Alkohol).     



  0,45 Gewichtsteile'     1-Benzyl-2-methyl-10-          oxy-dekahy        droisochinolin.    werden in 10 Raum  teilen konzentrierter Salzsäure gelöst und  4 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Die Lö  sung wird unter Eiskühlung mit     20o/oiger     Natronlauge alkalisch gemacht und     ausge-          äthert.    Der nach     Abdestillieren    des Äthers zu  rückbleibende Rückstand destilliert bei einer       Badtemperatur    von 120  C bei 0,03 mm     Hg     Druck. Das     Pikrat    schmilzt bei 132 bis      134   C.

   Die Mischprobe mit dem     Pikrat    des  gemäss     cc)    oder<I>b)</I> ' erhaltenen     1-Benzyl-2-me-          thyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolins    gibt  keine     Sehmelzpunktserniedrigung.     



  <I>Beispiel 2</I>  18     Gewichtsteile        p-Methoxy-phenyl-acet-          aldehyd-bisulfitverbindung    werden mit 10       Raumteilen    Wasser befeuchtet und mit 8,5       Gewichtsteilen        N-Methyl-p-cyclohexen-(1)-yl-          äthylamin,    gelöst in 500.

   Raumteilen Äther,       überschichtet.    Unter Rühren und Kühlung  lässt man eine Lösung von 20     Gewichtsteilen     Pottasche in 40 Raumteilen Wasser im Ver  laufe einer Stunde     zutropfen.    Man rührt,     ge-          aebenenfalls    unter Zusatz von 100 Raumteilen  Wasser, bis alles in Lösung gegangen ist. Die  ätherische Lösung wird abgetrennt, mit Pott  asche getrocknet und der     Rückstand    im Va  kuum destilliert. Das ungesättigte tertiäre       _lmin    ist ein Öl, welches unter 0,02 mm     Hg     Druck bei einer     Badtemperatur    von 182  C  siedet.  



  Die     Cyclisierung    kann wie folgt durch  geführt werden:       a)    1 Gewichtsteil des vorstehenden unge  sättigten Amins wird mit 10 Gewichtsteilen       50o/oiger        Schwefelsäure    während 8 Stunden  auf dem Wasserbad erhitzt. Man     verdünnt     mit Wasser,,     äthert    aus, stellt die wässerige  Schicht alkalisch und nimmt die ausgeschie  dene Base in Äther auf. Nach dem Trocknen  und Abdampfen des Äthers wird im Vakuum  destilliert.

   Das     4'-Methoxy-l-benzyl-2-methyl-          1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin    siedet bei  178  C/0,03 mm     Hg.    Das     Pikrat    schmilzt bei  171   C.  



  b) 1 Gewichtsteil ungesättigte tertiäre  Base wird in 6 Gewichtsteilen     87 /oiger    Phos  phorsäure gelöst und die     Lösung    72     Stunden     bei gewöhnlicher Temperatur stehen gelassen.  Man verdünnt mit Wasser, schüttelt mit Äther  aus, stellt die wässerige Lösung     alkalisch,     nimmt die ausgeschiedene Base in Äther auf,  dampft ab und destilliert. Das 4'-Methoxy-l       benzyl-2-methyl-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydroisochi-          nolin    siedet bei 178  C/0,03 mm     Hg;    das     Pi-          krat        schmilzt    bei 149  C.

      1 Gewichtsteil des vorstehenden     Isochino-          lin-Derivates    wird mit 20 Raumteilen     20o/oiger          Salzsäure    3     Stunden    am     Rüekflusskühler    .ge  kocht.

   Die Lösung wird alkalisch gemacht und       ausgeäthert.    Die nach dem Abdampfen des  Äthers zurückbleibende Base siedet bei 178  C/  0,03 mm     Hg.    Das     Pikrat    schmilzt bei 172  C  und gibt bei der     Mischprobe    mit dem     Pikrat     des gemäss     ra)    erhaltenen     4'-Methoxy-l-benzyl-          2-methyl-1,2,3,4,5,6,        7,8-octahydroisochinolins     keine     Schmelzpunktserniedrigung.     



  <I>Beispiel 3</I>  10 Gewichtsteile     4-Methoxy-3-benzyloxy-          phenylacetaldehyd    werden in 20 Raumteilen  Methanol gelöst und mit einer Lösung der       äquivalenten    Gewichtsmenge     N-Methyl-,B-cy-          clohexen-(1)-yl-äthylamin    in 20 Raumteilen  Methanol versetzt. Das irrgesättigte tertiäre       Amin    vom-     Schmelzpunkt    76  C kristallisiert  direkt in vorzüglicher Ausbeute aus.  



  10 Gewichtsteile des vorstehenden umgesät  tigten Amins werden in 100 Raumteilen     87 /oiger     Phosphorsäure gelöst. Die Lösung     wird    3  Tage bei gewöhnlicher Temperatur stehen ge  lassen, anschliessend mit Wasser verdünnt und  filtriert. Man stellt das Filtrat durch Zugabe  von konzentrierter     Ammoniaklösiu@.g    auf     pu    6,       äthert    aus und macht die     wässerige    Schicht  durch Zugabe von überschüssigem Ammoniak  deutlich     alkalisch.    Es wird mit Äther ausge  schüttelt, die ätherische Lösung abgedampft  und der- Rückstand im Vakuum destilliert.

    Die Substanz     sublimiert    langsam unter     einem     Druck von 0,03 mm     Hg    bei einer     Badtempera-          tur    von 140  C. Sie erstarrt in der Vorlage  kristallin und wird durch     Umlösen    aus ver  dünntem Äthanol gereinigt:     Schmelzpunkt     139  C. (Bei der     Cyclisierung    wurde die     Ben-          zyloxygruppe        in    die     Oxygruppen    umgewan  delt.)

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Octahydro- isochinolin-Derivaten, dadurch gekennzeich net, dass man N-Methyl-ss-cyclohexen-(1)-yl- äthylamin in einem inerten Lösungsmittel mit gegebenenfalls im gern substituiertem Phe- nylacetaldehyd oder einer Bisulfitverbindung davon umsetzt und die so erhaltene ungesät tigte tertiäre Base mit starker Mineralsäure ziun gegebenenfalls im Benzolkern substituier

   tenl-Benzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octaliydro- isochinolin cyclisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Base nachträglich mit einer Säure in das ent sprechende Salz überführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Umset zung von N-Methyl-ss-cyclohexen-(1)-yl-äthyl- amin mit gegebenenfalls im Kern substituier tem Phenylacetaldehyd oder mit einer Bisul- fitverbindung davon in Gegenwart eines alka lischen Kondensationsmittels, z. B. Kaliumcar- bonat, vornimmt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als starke Mineralsäure 870/ o-ige Phosphorsäure verwen det. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als starke Mineralsäure 50o/oige Schwefelsäure verwen det. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Phenylacet- aldehyd als Ausgangsmaterial verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man p-Methoxy- phenylacetaldehyd als Ausgangsmaterial ver wendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man 3-Methoxy-4- benzyloxy-phenylacetaldehyd als Ausgangs material verwendet.