Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-cumarinen und analogen 1-Thioverbindungen
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hie <SEP> vorliegende <SEP> Erfindung <SEP> betrifft <SEP> ein
<tb> neues <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung- <SEP> von <SEP> 4-Oxv eumarinen <SEP> und <SEP> analogen <SEP> 1-Thioverbindungen,
<tb> das <SEP> heisst <SEP> von <SEP> 4-Oxy-cuinarin, <SEP> von <SEP> 3-siibsti tuiert.en <SEP> 4-Oxy-cuma,rinen, <SEP> von <SEP> in <SEP> bezug <SEP> auf
<tb> den <SEP> aromatischen <SEP> Ring <SEP> abgewandelten <SEP> AnaI'o gen <SEP> und: <SEP> von <SEP> 1-Thioanalogen <SEP> dieser <SEP> Verbin dungen.
<tb>
4-Oxy-eu.marin <SEP> ist <SEP> ein <SEP> wertvoller <SEP> Ausgangs stoff <SEP> sowohl <SEP> für <SEP> die <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> Arznei mitteln, <SEP> wovon <SEP> beispielsweise <SEP> 3,3'-1VI@ethylen biss-4-oxy-eumarin <SEP> lind <SEP> Bis-[4-oxy-cumarin <SEP> y1 ,3) <SEP> l-esi@@säure-äthylester <SEP> genannt <SEP> seien, <SEP> wie
<tb> aueli <SEP> für <SEP> die <SEP> HerstelIung <SEP> von <SEP> Sehädlin@s bekäinpfungsmitteln, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> der <SEP> Rotentizide
<tb> 3-(a-Plienyl-ss-aeetylä.thyl)-4-oxy-euma.rin <SEP> und
<tb> 3- <SEP> (a-p- <SEP> Chlor-pheny <SEP> l <SEP> -t,)-aeety <SEP> l-äthyl)-4-oxy eumarin. <SEP> Von <SEP> den <SEP> bisher <SEP> bekanntgewordenen
<tb> Verfahren.
<SEP> für <SEP> die <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 4-Oxy eumarin <SEP> fanden <SEP> insbesondere <SEP> die <SEP> Kondensation
<tb> von <SEP> Aeetylsalieylsäureelilorid <SEP> mit <SEP> Aeetessig ester <SEP> sowie <SEP> die <SEP> Kondensation <SEP> von <SEP> o-Oxv-aeeto phenon <SEP> mit <SEP> Diä.thylearbonat <SEP> praktisehe <SEP> An wendung.
<tb>
Naeh <SEP> diesen <SEP> Verfahren <SEP> gestaltet <SEP> sich <SEP> jedoeli
<tb> bereits <SEP> die <SEP> IIerstel'lung <SEP> des <SEP> 4-Oxy-eumarins
<tb> relativ <SEP> teuer, <SEP> in <SEP> besonderem <SEP> Masse <SEP> ist <SEP> dies <SEP> der
<tb> Fall <SEP> bei <SEP> der <SEP> IIerstellung <SEP> von <SEP> kernsubstituier ten <SEP> 4-Oxy-eumarinen, <SEP> wo <SEP> man <SEP> auf <SEP> teilweise
<tb> nielit <SEP> leicht. <SEP> zugängliche <SEP> substituierte <SEP> Salicyl säuren <SEP> bzw. <SEP> substituierte <SEP> o-Oxy-aeetophenone
<tb> al.s <SEP> Aus;airsstoffe <SEP> angewiesen <SEP> ist.
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überra:sehendenveise <SEP> wLirde <SEP> nun <SEP> gefunden,
<tb> dass <SEP> man <SEP> l-Oxy-cuma:rin, <SEP> 3-s <SEP> ubstituierte <SEP> 4-Oxy eumarine <SEP> sowie <SEP> deren <SEP> in <SEP> bezug <SEP> auf <SEP> den <SEP> aroma tischen <SEP> Ring <SEP> abgewandelt,- <SEP> Analoge <SEP> und <SEP> die
<tb> 1-Thioa,nalogen <SEP> der <SEP> Formel
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worin <SEP> Ar <SEP> einen <SEP> o- <SEP> Arylenrest, <SEP> R.
<SEP> Wasserstoff
<tb> oder <SEP> einen <SEP> Alkyl-, <SEP> Cycloalhyl-, <SEP> Aralkyl- <SEP> oder
<tb> ArYirest <SEP> und <SEP> X <SEP> Sauerstoff <SEP> oder <SEP> Sehwefel
<tb> bedeuten., <SEP> aus <SEP> leicht <SEP> zugä.ngliehen <SEP> Ausgangs stoffen <SEP> in <SEP> vorzüglieher <SEP> Ausbeute <SEP> erhält., <SEP> wenn
<tb> man <SEP> 11Ialonsäur <SEP> e-dia.rylester <SEP> der <SEP> Formel
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#@vorin Ar einen Arvlrest mit mindestens einer freien o-Stellung in bezug auf den Liganden X bedeutet, mit.
Aluminiumchlorid auf minde stens 1.70 erhitzt.
Bei der Durchführung dieser Reaktion mit Malo.nssäurediphenylester lassen sich leicht Ausbeuten von 85 "/a der Theorie an 4-Oxy- cuma.rin erzielen. Bei Verwendung der Malon- säureester p-substituierter Plienole erreicht die Ausbeute 90-95 1/o der Theorie.
In Anbe- traelit der mannigfaltigen theoretischen Mög lichkeiten für einen andersartigen Reaktion- verlauf, wovon nur die völlige Zersetzung der Malonsäure,
die doppelte Fries'sehe UmlIage- rung in o-Stellting und bei fehlender Subst.i- tutio.n in p-Stellung die einfache oder doppelte Fries'sehe Umlagerung in p-Stellung _genannt seien, ist das Gelingen der Reaktion an sich und die hohen Ausbeuten im besonderen Über raschend. und waren in keiner Weise voraus sehbar.
Die Ausgangsstoffe der Formel II lassen sieh aus, 2 Mol aromatischer Oxv- bzw. Mer- eaptoverbindungen der Formel:
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Ar-X-H <SEP> III und einem Mol Malonsätrre der Formel
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in an sieh bekannter Weise herstellen. v21. Anger und Billy, Cömptes-rend. 136, 566 <B>(1903);
</B> besonders geeignet erweist sieh das Erhitzen von 1 Mol llalonsäure, etwa 2 llol aromatischer 0x=-- bnv. l@lereaptovei binclun@, und mindestens 2 Mol Phosphoroxvehlorid auf etwa. 90-150<B>0</B>.
Bei Verwendung dieser Mengenverhältnisse ist es nicht nötig, den erhaltenen illa@on@säure- diarylester vor der Behandlung mit Alumi- niumehlorid zu isolieren; man kann auch das Aluminiumchlorid dem bei der Vereäterunm erhaltenen Reaktionsgemisch al:l'mälilieh bei fügen und, anschliessend die Temperatur auf mindestens 170 steigern.
Besonders wenn man als Ausgangsstoffe substituierte Malonsäuren (R von Wasserstoff verschieden) verwendet, gelangt man auch nach dieser sehr einfacher Arbeitsweise zu sehr befriedi ;
enden Ausbeuten an in diesem Falle 3-snbstituierten -1-Oxv- eumarinen.
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Als <SEP> @ussan <SEP> @,#atoffe <SEP> der <SEP> Formel <SEP> 1I <SEP> kom nien <SEP> die <SEP> Diester <SEP> von <SEP> zahlreichen <SEP> aromatischen
<tb> Oxv- <SEP> und <SEP> lIerealitoverl)incluii"en, <SEP> wie <SEP> Pheno len <SEP> und <SEP> Naplit.liolen <SEP> und <SEP> deren <SEP> Seliwefelanalo gen, <SEP> mit <SEP> Malonsä.ttre <SEP> sowie <SEP> mit <SEP> bekannten <SEP> oder
<tb> nach <SEP> an <SEP> sieh <SEP> bekannten <SEP> Verfahren <SEP> leicht <SEP> her stellba.ren <SEP> neben <SEP> @ll;vl-, <SEP> C."ycloalkyl-, <SEP> Aralhvl u <SEP> nd <SEP> Arylmalonsätireii <SEP> in <SEP> Betracht.
<tb>
Ini <SEP> Hinblick <SEP> auf <SEP> clas <SEP> Erhitzen <SEP> mit <SEP> ring seliliessenden <SEP> Mitteln <SEP> sollen <SEP> in <SEP> den <SEP> Resten <SEP> Ar
<tb> keine <SEP> Suhstituenten <SEP> vorhanden <SEP> sein, <SEP> welche
<tb> das <SEP> Eintreten <SEP> der <SEP> Reaktion <SEP> verhindern. <SEP> Ähn liches <SEP> gilt <SEP> auch <SEP> für <SEP> den <SEP> Rest <SEP> R <SEP> der <SEP> Malon säure. <SEP> Ini <SEP> allgemeinen <SEP> wählt. <SEP> man <SEP> Substituen ten, <SEP> die <SEP> unter <SEP> den <SEP> Reaktionsbedinlyungen <SEP> nicht
<tb> verändert <SEP> werden; <SEP> zum. <SEP> Beispiel <SEP> können <SEP> Alk oxygruppen <SEP> iin <SEP> Rest <SEP> Ar <SEP> im <SEP> Verlaufe <SEP> der
<tb> Reaktion <SEP> zum <SEP> Beispiel <SEP> mit <SEP> .IIC1;;
<SEP> aufgespalten
<tb> werden, <SEP> während <SEP> Acvloxj-gi-uppen <SEP> eine <SEP> Fries sehe <SEP> Umla#rerung <SEP> erleiden <SEP> können.
<tb>
Als <SEP> a.roinatiselie <SEP> Oxv- <SEP> bzw. <SEP> Mereaptover bindungen <SEP> der <SEP> all=gemeinen <SEP> Formel <SEP> III <SEP> kom men <SEP> somit. <SEP> in <SEP> erster <SEP> Linie <SEP> Phenol, <SEP> Halogen plienole <SEP> und <SEP> Polyhalo--enphenole, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B.
<tb> p-Chlor-phenol, <SEP> 2,4-Dielilo,r-phernol, <SEP> o-, <SEP> m- <SEP> und
<tb> p-Kresol, <SEP> Xvfenole, <SEP> p-Tei-tiärbutvl-pheno.l,
<tb> Thioplienol, <SEP> a-Naplitliol. <SEP> f;-N.aphthol, <SEP> :Nlethyl napht.liole, <SEP> Halogen- <SEP> und <SEP> @o@v@a@o@zen-naph thole, <SEP> Dialkylaminophenole, <SEP> -,vie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> p-Di methylamino-phenol <SEP> in <SEP> Betracht.
<tb>
Als <SEP> lMalonsäuren <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> können
<tb> neben <SEP> der <SEP> unsubstituierten <SEP> llalonäure <SEP> bei spielsweise <SEP> illethvl-malonsätire, <SEP> Isopropyl-, <SEP> n Btitpl-, <SEP> Cyelohexv1-, <SEP> Benzt 1-, <SEP> u-Phenyl-ätlivl-,
<tb> -Phen <SEP> vl.-äthy <SEP> 1-, <SEP> a-Phenvl-propv1-, <SEP> Pltenvl- <SEP> und
<tb> a-Naphthvlinalonsiure <SEP> Verwendung <SEP> finden.
<tb> In <SEP> den. <SEP> naelifolgenden <SEP> Beispielen <SEP> bedeuten
<tb> die <SEP> Teile <SEP> Gewichtsteile;
<SEP> diese <SEP> verhalten <SEP> sieh
<tb> zu <SEP> '#7-oluniteilen <SEP> wie <SEP> - <SEP> 7-Lt <SEP> em3. <SEP> Die <SEP> Tempera turen <SEP> sind <SEP> in <SEP> Celsiusgraden <SEP> angegeben. <SEP> .
<tb> <I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb> 4-Oxv-eiimarin
<tb> <B>18,8</B> <SEP> Teile <SEP> Phenol <SEP> und <SEP> 1.0,4 <SEP> Teile <SEP> llalon säure <SEP> werden <SEP> mit. <SEP> 17,5 <SEP> Volttinteilen <SEP> POC1.3
<tb> (= <SEP> 30,4 <SEP> Teile:
) <SEP> eine <SEP> halbe <SEP> Stunde <SEP> unter <SEP> Rück fluss <SEP> auf <SEP> dem <SEP> -Wasserbad <SEP> erhitzt. <SEP> Das <SEP> Pie aktions"#emi,seli <SEP> wird <SEP> kurz <SEP> abgekühlt <SEP> und <SEP> niit
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viel <SEP> Wasser <SEP> gewaschen. <SEP> Hierauf <SEP> wird <SEP> mit
<tb> 10 <SEP> <B>@!oi@ei'</B> <SEP> Natronlauge <SEP> geschüttelt, <SEP> wobei <SEP> sofort
<tb> die <SEP> ölige <SEP> Schicht <SEP> zu <SEP> einem <SEP> Kristallbrei <SEP> er.-starrt.
<tb> Sie <SEP> wird <SEP> abresaugt-und <SEP> im <SEP> Vaktr@trmexsiecator
<tb> getrocknet.
<tb>
Ausbeute: <SEP> _2 <SEP> Teile <SEP> klalonsälire-diphen <SEP> j-l ester <SEP> --= <SEP> 8411/o <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>
Naeli <SEP> Unikristallisation <SEP> aus <SEP> verdünntem
<tb> All:oliol <SEP> schmilzt. <SEP> die <SEP> Suhstanz <SEP> bei <SEP> 49 . <SEP> Zur
<tb> Weiterverarbeitung- <SEP> auf <SEP> 4-Oxy-etnnarin <SEP> ist
<tb> jedoc#li <SEP> eine <SEP> Reinigung <SEP> durch <SEP> Umkristallisation
<tb> nicht <SEP> notwendig; <SEP> es <SEP> kann <SEP> direkt. <SEP> das <SEP> geit <SEP> au3 Rewascliene <SEP> Reaktionsprodukt. <SEP> verwendet <SEP> wer den.
<tb>
12,8 <SEP> Teile <SEP> Malonsäurediphenylester <SEP> und
<tb> 13,2 <SEP> Teile <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> werden <SEP> 25 <SEP> Minu ten <SEP> unter <SEP> gelegentlichem <SEP> Umrühren <SEP> der <SEP> Masse
<tb> auf <SEP> 180-185" <SEP> erhitzt. <SEP> Man <SEP> lä.sst <SEP> erkalten <SEP> und
<tb> zemetzt <SEP> mit <SEP> Eis <SEP> und;
<SEP> Salzsäure. <SEP> Zur <SEP> volistän digen <SEP> Zersetzung <SEP> wird <SEP> etwas <SEP> auf <SEP> dem <SEP> Wasser bad <SEP> erwärmt, <SEP> abkühlen <SEP> gelassen <SEP> und <SEP> abge saul-t. <SEP> Die <SEP> erste <SEP> Reinigung <SEP> erfolgt <SEP> am <SEP> besten
<tb> dureli <SEP> Umfällen, <SEP> indem, <SEP> man <SEP> den <SEP> Kristallbrei
<tb> durch <SEP> Erhitzen <SEP> in <SEP> 10 <SEP> o/oiger <SEP> Natronlauge <SEP> löst,
<tb> alikülilt, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> mit. <SEP> Salzsäure <SEP> das <SEP> 4-Oxy euniarin <SEP> wieder <SEP> ausfällt.. <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> beträgt
<tb> dureliselmittlielr <SEP> 85 <SEP> %.
<tb>
Die <SEP> Umkristallisation <SEP> kann <SEP> 711m <SEP> Beispiel
<tb> aus <SEP> viel <SEP> Wasser <SEP> in <SEP> Anwesenheit <SEP> von <SEP> Tierkohle
<tb> oder <SEP> aus <SEP> verdünntem <SEP> Alkohol <SEP> erfolgen.
<tb>
T'p. <SEP> 206<B>"</B>.
<tb>
<I>Beispiel. <SEP> ;?</I>
<tb> 4-Oxy-cumarin
<tb> 7,5 <SEP> Teile <SEP> Phenol <SEP> und <SEP> 5,2 <SEP> Teile <SEP> llalon:säure
<tb> werden <SEP> mit <SEP> 8,7.5 <SEP> Volumteilen <SEP> POCl <SEP> ; <SEP> eine <SEP> halle
<tb> Stunde <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> erhitzt. <SEP> Dann <SEP> werden <SEP> unter
<tb> Rühren <SEP> vorsichtig <SEP> 6,60 <SEP> Teile <SEP> A1C13 <SEP> zugegeben
<tb> und <SEP> nun <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> auf <SEP> 180-185 <SEP> erhitzt.
<tb> Hierauf <SEP> zersetzt <SEP> man <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> Salz säure, <SEP> kocht <SEP> kurz <SEP> auf, <SEP> kühlt <SEP> und <SEP> saugt <SEP> das
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> ab. <SEP> Zur <SEP> Reinigung <SEP> wird <SEP> es
<tb> in <SEP> Natronlauge <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> mit <SEP> Salzsäure <SEP> wie derum <SEP> ausgefällt.
<tb>
Beispiel <SEP> 3
<tb> 4-()tc-6-nrethi-1-eumarin <SEP> (vgl. <SEP> Ansehütz <SEP> A.,
<tb> 367, <SEP> <B>251, <SEP> 1909)</B>
<tb> 2,08 <SEP> Teile <SEP> Malonsä.ure <SEP> und <SEP> 6,08 <SEP> Teile <SEP> POCI,..;
<tb> werden <SEP> mit. <SEP> 4,72 <SEP> Teilen <SEP> Kresol <SEP> 15 <SEP> Minuten auf 120-125 unter Rüekfluss erwärmt. Mit Wasser versetzt, erstarrt die Masse kristallin.
Ausbeute: 5,25 Teile Malonsäure-di-p-tolyl- ester = 92 0/0.
Nach Umkristallisation aus verdünntem Alkohol schmilzt die Substanz bei 69 .
2,84 Teile Malons@äure-d'i-p-tolylester wer den mit 2,64 Teilen AICss 20 Minuten auf. l80-185 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit. Eis und Salzsäure zersetzt, einige Zeit mit Wasser stehengelassen und abgesa,tigt. Das 4-Oxy-6-methyl-cumarin wird in einer Aus- beute von 1,
7 Teilen = 96 % erhalten. Nach Umkristallisation aus verdünntem Alkohol be sitzt es einen Schmelzpunkt von 242 .
<I>Beispiel</I> 3-Äthyl-4-oxy-cumarin (vgl. M. A. Stahmann, K. P. Link, USP 2465293) 2,64 Teile Äthylmalo@nsäure werden mit 3.76 Teilen Phenol und 3,5 Vohunteilen POCl3 20 Minuten auf 145 unter Rückfluss erhitzt. Dann l\ässt man abkühlen und wäscht mit Was ser, versetzt mit etwas Natronlauge und giesst ab.
Der wässerige Teil wird 5mal mit Äther ausgesehüttelt; die manchmal auftretende Emulsion kann durch Zugabe von etwas Alko hol zerstört werden. Die Ätlierl'ösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum ab- gedunstet. Der Rückstand wird samt dem.
öligen Teil der Vakuumdestillation unterwor- fen, Kp. 17 11",1 215 . Ausbeute: 4 Teile = 71% Äthylmalonsänre-diphenylester.
1,42 Teile Äthylma,lonsäLire-diphenylester werden mit 1,32 Teilen A1C13 15 Minuten auf 210 erhitzt.. Dann wird das Reaktionsgemisch mit. Wasser und Salzsäure zersetzt, kurz er wärmt, abgekühlt und filtriert.
Das 3-Äthyl-4-oxy-cumarin wird aus Al kohol und Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 0,7 Teile = 74 0/0. Pp. 154 . <I>Beispiel 5</I> 3- Äthyl-4-oxy-cumarin 1,32 Teile Äthylmalonsäure werden mit 1,88 Teilen Phenol und 1,75 Vo@lumteilen POC13 20 :Minuten unter R.iickfluss auf 145 erwärmt. Dann werden unter Rühren vorsieh- tig 2,64 Teile A1C13 zugegeben und nun <B>15</B> Minuten auf 210 erhitzt.
Man kühlt ab, zersetzt mit. Wasser und Salzsäure und saugt das Rohprodukt. ab. Die erste Reinigung erfolgt durch Umfällen aus wässeriger Natronlauge mit Satzsäure.
Ausbeute: 1,2 Teile 3-Äthyl-4-oxy-cumarin = 63 %.
Nach Umkristallisation aus verdünntem Alkohol schmilzt die Substanz bei 154 . Miseh- sehmelzpunkt mit 3-Äthyl-4-oxy-cumarin ge mäss Beispiel 4: l54 .
<I>Beispiel 6</I> 1-Thio-4-o@xy-cumarin (vg1. C. Mentzer, Bu1l. soc. chim. 12, 430-7, 19.15) 4,4 Teile Thio@phenol und 2,08 Teile Malon- säure werden mit 1,78 Volumteilen POCI; 25 Minuten unter Rückfluss auf<B>115-1200</B> er hitzt.
Das Reaktionsprodukt wird mit. wässe riger Natro#n#lauge versetzt und mit Eis ;e- kühlt. Das erstarrte Produkt wird abgesaugt, mit Alkohol. angerieben und wieder abgesaugt. Der Dithiomalonsäure-S,S-diphenylester kann aus Alkohol umkristallisiert werden. Fp. 94 .
2,88 Teile Dithiomal'onsäLire-diphenyle;ster werden mit 2,64 Teilen ATC13 15 Minuten auf 190 erhitzt.. Man zersetzt mit Salzsäure und Eis und versetzt anschliessend das Reaktions gemisch mit viel Natronlauge, bis sich das aus fallende Aluminiumhydroxyd wieder löst, und filtriert von ausgeschiedenen Neutralteilen ab.
Nach Ansäuern: mit Satzsäure fällt das rohe 1-Thio-4-ox-y-ciunarin aus. Man saugt es ab und. zieht es gegebenenfalls nochmals mittels Natronlauge aus.
Die Umkristallisation kann aus Wasser in Anwesenheit von Tierkohle erfolgen. Aus Chlorbenzol umkristallisiert, ergibt sieh ein Schmelzpunkt von 211 .