Verfahren zur Herstellung eines llss-Ogy-progesterons Vorliegende Erfindung bezieht sieh auf ein Verfahren zur Hydrolysierung neuer llss- Oxi--progesterorr-3,20-diketale ztun entspre- c-henden llss-Ox.#--pro-esteron.
Die neuen Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren sind 11ss-Oxy- progesteron-3,20-diketale, die durch folgende Formel darstellbar sind:
EMI0001.0017
in der R Wasserstoff oder eine niedrige Al- k.1,1--i-tippe, wie z.
B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl usw., mit der Bedingung, dass die Alkylenreste der Formel -CH(R)-(CH.),i nicht mehr als h Kohlenstoffatome enthalten und n die Zahl l oder 2 bedeuten.
Das Steroidmolekül kann auelr andere Substituenten als die 11ss-Oxy- ';ruppe aufweisen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man auf ein 11p- Oxy-progesteron-3,20-diketal, dessen Ketal- gruppen von Alkan-1,2- oder .41kan-1,3-diolen mit 2-3 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, ein hy drolysierendes Mittel einwirken lässt.
Zweckmässig wird das 11ss-Oxy-progeste- ron-3,20-diketal der oben gezeigten Formel in der Weise hy drolysiert, dass man die mehr als theoretisch erforderliche Menge eines hydro- lysierenden Mittels und das Steroiddiketal in einem Lösungsmittel, das bei den Reaktions bedingungen gegen die Reaktionsteilnehmer inert ist, bei Temperaturen von etwa 0 C bis zum Siedepunkt der Mischung miteinander vermischt, um das 12ss-Oxy-progesteron her zustellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist von Bedeutung für die Herstellung des bekannten llss-Oxy-progesterons, das ein besonders wert volles Zwischenprodukt für die Herstellung gewisser Steroidverbindungen mit einer 11ss- Hydroxylgruppe vom Typus der physiolo- giseh aktiven Corticalhormone, wie Kendalls Verbindung F und Corticosteron ist.
Durch das vorliegende Verfahren ist man in der Lage, das llss-Oxy-progesteron, das bisher nur in beschränkten Mengen zur Verfügrmg stand, da seine Herstellung aus Cortieosteron schwie rig ist, in grossen Mengen zu beschaffen.
Die neuen Ausgangsstoffe für das vorlie gende Verfahren können aus den entsprechen den 11-Keto-progesteron-3,20-diketalen erhal- ten werden, indem man diese mit mehr als der theoretisch erforderlichen Menge eines Reduktionsmittels, wie z.
B. Lithittm-Alumi- niumhydrid, Natrium-Borhydrid, Lithium- Borhy drid, vorzugsweise Lithium-Aluminium- hydrid, in einem organischen Lösungsmittel, das bei den Reaktionsbedingungen weder mit den Ausgangsstoffen noch mit den Reaktions produkten reagiert, bei Temperaturen zwischen etwa 0 C und der Rückflusstemperatur zu sammenbringt und das gebildete llss-Oxy-pro- gesteron-3,20-diketal isoliert.
Die zu dieser Herstellung erforderlichen 11-Keto-progeste- ron-3,20-diketale werden ihrerseits erhalten durch Vermischen von mehr als der theore tisch erforderlichen Menge eines organischen ketalbildenden Mittels aus der Gruppe der Alkan-1,2-diole und Alkan-1,3-diole mit 2-8 Kohlenstoffatomen mit 11-Keto-progesteron in einem unter den Reaktionsbedingungen iner- ten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators,
wie einer organischen Sulfosäure oder einer Mineralsäure und Iso lierung des gebildeten 11-Keto-progesteron- 3,20-deketals. Das 11-Keto-progesteron ist eine bekannte Verbindung und kann nach dem Verfahren von Reiehstein und Fuchs, Helv. Chini. Acta, 23,684 (1913) erhalten werden. Die Herstellung der im vorliegenden Ver fahren als Ausgangsstoffe verwendeten Dike- talv erbindungen. wird in den folgenden Prä parationen noch eingehender beschrieben.
Wertvolle Ausgangsstoffe für das erfin- c1ungsgemässe Verfahren sind: 11 ss-Oxy-progesteron-3,20-cli- (äthylenglykol) - ketal, 11ss-Oxy -progesteron-3,20-di- (propan-1,2- diol) -keta-l, llss-Oxy-progesteron-3, 20-di-(but.aii-l,2-diol)- ketal, 11ss-Oxy-progesteron-3,20-di- (pentan-1,2-diol)
- ketal, 1lss-Oxy-progesteron-3,20-di- (hexan-1,2-diol)- ketal, 11,ss-Oxy-progesteron-3,20-di-(heptan-.1,2-diol)- ketal, 1.lss-0xy-progesteron-3, 20-di- (octan-1,2-diol) - ketal, die.
entsprechenden Di-(1,3-diol)-hetale, Wie 11,3 -, Oxyd- progesteron - 3,20-di- (propan-1,3- diol )-ketal, 11ss-Ox@--progesteron- <B>3,20</B> -di - ( butan-1,3-diol ) - ketal u. a. nu.
In der Regel löst man das 11ss-Oxy-pro- gesteron-3,20-diketal in einem unter den Re aktionsbedingungen nicht reagierenden Lö sungsmittel und vermischt dann die Lösung mit dem Hy droly Biermittel. In der Regel ver wendet man wässrige saure Hydroly Biermittel; wie z.
B. verdünnte Mineralsäuren, organi sche Säuren, wie p-Toluolsulfosäure in Ge genwart von Wasser, Phosphorsäure u. a. ni., wobei die verdünnten Mineralsäuren wie Salzsäure und Sehwefelsä.ur e bevorzugt wer den. Manchmal kann man auch gewisse orga nische Säuren und andere sauren Agenzien verwenden. Lösungsmittel, wie Aceton, lle- thanol, Dioxan, Äthanol usw.
sind brauch bar, wobei Aceton bevorzugt wird. Oft. ist. es erwünscht, wie im Beispiel '_' beschrieben, die Reaktionsmiseliung so wie sie bei der Herstel lung des Ausgangsstoffes durch Reduktion mit.
Lithium-Aluminiumhydrid anfällt, verwen den zu können, ohne das l1 f3-Oxy-progeste- ron- 3,20-diketal zu isolieren. In diesem Falle kann die zii hydrolysierende Mischung auch wesentliche Mengen nicht umgesetztes Li- tliiiim-AluniiniLimliy drid und eine Mischung von Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol. und dergleichen enthalten.
Das Hydroly Biermittel wird gewöhnlich in einer grösseren Menge verwendet als für die vollständige Hydrolyse des Ausgangssteroids theoretisch erforderlich ist.
Man kann einen ein- bis hundertfachen L'berschuss oder mehr, vorzugsweise einen fünf- bis zehnfachen Z'ber- sehull @-erwenden. I blielierweise rührt man das Reaktionsgemisch etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsdauer kann auch länger sein oder auch nur eine Stunde dauern, je nach dem verwendeten Ketal,
der Arbeitstemperatur und der Konzentration des Hydrolysiermitt.els. Höhere Hydrolysierungs- niittelkonzentrationen und Temperaturen set zen in der Regel die erforderliche Reaktions zeit herab. Man kann Temperaturen zwischen etwa 0" C und dem Siedepunkt der Mischung arbeiten.
Wenn die Hydrolyse praktisch beendet ist, wird das Produkt in üblicher Weise iso liert, indem man z. B., wenn die Mischung aus einer organischen und einer wässrigen Schicht besteht, die organische Schicht ab trennt, die wässrige Sehieht mit Äther extra liiert und die LÄtherlösungen vereinigt. ;Die Ätherextrakte werden dann mit Wasser ge waschen und mit einem Troeknungsmittel, wie wasserfreies Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Troeknungsmittels durch Fil tration und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das isolierte Produkt, das aus einem der üblichen organischen Lösungsmit tel unikristallisiert werden kann. Man kann das Produkt auch isolieren, indem man die Reaktionsinisehung mit. Wasser soweit ver dünnt, bis das Produkt kristallisiert. Die zur 1lcrstellung der Ausgangsstoffe verwend baren 11-Keto-progesteron-3,20-diketale kön nen folgendermassen hergestellt werden: A.
Eine Mischung von 300 mg 11-Keto- progesteron, 5 ein? Ätliylenglykol, 50 mg p- Toluolsulfosäuremonohydrat und 100 em3 Benzol wird in.
einen Kolben gebraeht, der mit einem mit Wasserfänger ausgestatteten Rück flusskühler versehen ist, so dass die kondensier ten Dämpfe durch den Wasserfänger gehen, bevor sie in den Kolben zurückgelangen. Das gebildete Reaktionswasser wird so beim Er hitzen des Kolbeninhaltes auf Siedetempera trir kontinuierlich durch azeotrope Destilla tion mit dem Benzol. entfernt. Während des Erhitzens wird gerührt.
Die Benzollösung wird dann nacheinander mit verdünnter Natriumbiea.rbonatlösung (Na.HC03) und Wasser gewaselreir und getrocknet. Nach Ver dampfen des Lösungsmittels wiegt der Rück stand des rohen 11-Keto-progesteron-3,20-di- (ii.tlivieriglyli,ol)-ketals vom Schmelzpunkt 150 bis 15S C 387 mg. Die theoretische Struktur wird durch die Infrarotspektralanalyse bestä tigt.
B. Eine @lischung aus 15,2 g 11-Keto-pro- gesteron, 20 cm33 Äthylenglykol, 100 mg p- Tolttolstilfosättremonobydrat und 200 cm3 Benzol wird in einen gleichen mit Rückfluss- kühler, MVasserfänger und Rührwerk ausge statteten Kolben, wie in Präparation 1 ge- braeht. Man erhitzt.
unter Rühren 5 Stunden am Rüekfluss, wobei das entstandene Wasser mit dem Benzol abdestilliert und im Wasser fänger zurückgehalten wird. Die Benzollösung wird nacheinander mit verdünnter Natrium- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, ge trocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 13,41 g (69,6 1/o,) 11-Keto-progesteron- 3,\?0-di-(äthylenglykol)-ketal, das bei 160 bis 172,5 C schmilzt.
Nach Umkristallisieren aus 'lthylaeetat erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 181-198 C; (a)D -I- 2,5 (Aceton).
EMI0003.0071
Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C25H3605:
<tb> C <SEP> 72,08; <SEP> H <SEP> 8,71.
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> 71,95; <SEP> H <SEP> 8,64. C.
In analoger Weise wie unter A und B erhält man durch Umsetzung von 11-Keto- progesteron mit Propan-1,2-diol in Benzol mit p-Toluolsulfosäure als Katalysator das 3,20-di- (propan-1,2-diol )-ketal.
D. In analoger Weise wie unter A und B erhält man durch Umsetzung von 11-Keto- progesteron mit Octan-1,2-diol in Benzol mit Schwefelsäure als Katalysator, das 11-Keto- progest.eron-3,20-di- (octan-1,2-diol) -ketal.
E. In analoger Weise wie unter A und B erhält man durch Umsetzung von 11-Keto- progesteron mit Propan-1,3-diol das 11-Keto- progesteron-3,20-di-(propan-1,3-diol)-ketal.
F. In analoger Weise wie unter A und B angegeben, erhält man durch Umsetzung von 11-Keto-progesteron mit Butan-1,3-diol das 11-Keto-progesteron - 3,20- di - (butan-1,3-diol) - ketal.
Nach den unter A und B geschilderten Arbeitsweisen kann man aus 11-Keto-pro- gesteron und dem geeigneten Alkandiol noch folgende Verbindungen herstellen: 11-Keto-progest.eron-3,20-di-(bittan-1,2-diol)- ketal, 11-Keto-pr ogesteron-3,20-di- (pentan-1,2- diol) - ketal, 11-Keto-progesteron-3, 20-di- (hexan-1,2-diol) - ketal,
11-Keto-progesteron-3,20-di- (heptan -1,2- diol) - ketal, die entsprechenden Di-(alkan-1,3-diol)-ketale, wie z. B.
1.1-Keto-progesteron-3,20-di- (pentan -1,3- diol) - ketal, 11-Keto-progesteroii-3,20-di- (oetan-1,3-diol) - ketal und andere.
Die folgenden Präparationen zeigen, wie die Ausgangsstoffe des Verfahrens hergestellt werden können: Präparation <I>1</I> Zu einer Lösung von 10 g Lithium-Alu- miniumhydrid in 800 cm3 Äther gibt man 10 g 11-Iieto-progesteron-3,20-cli-(äthylengly- kol)-ketal, die in 500 cm3 Äther gelöst sind.
Die Mischung wird 40 Minuten bei Zimmer temperatur gerührt, worauf man eine Stunde ain Rückfluss erhitzt, kühlt und mit Wasser hydrolysiert. Der Niederschlag wird mehr mals mit. Äther extrahiert und die vereinig ten Ätherextrakte nach Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natzium- sulfat eingedampft. Der anfallende kristalline Rückstand enthält in praktisch quantitativer Ausbeute rohes llss-Oxy-progesteron-3,20-di- (äthylenglykol)-ketal vom Schmelzpunkt 135 bis 145 C.
Durch Umkristallisieren aus 2-Pro- panol erhält man reines 11ss-Oxy--progesteron- 3,20-di-(äthylenglykol)-keta1 vom Schmelz punkt 138-1400 C; (a )D , ?3 (Aceton). Die Struktur wird durch die Infrarotspektral- analyse bestätigt.
EMI0004.0048
Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C25113805:
<tb> C <SEP> 71,7.1; <SEP> H <SEP> 9.,15.
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> 71,71; <SEP> H <SEP> 9,05.
Präpa ration <I>2</I> Zu einer Lösung von 300 mg Lit.liium-Alu- miniumhydrid in 500 ein?, Äther gibt man 200 mg in 25 cm3 Benzol gelöstes 11-Keto- lirogesteron-3,20-di-(äthylenglykol)-lcetal. Die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertempe ratur, dann 30 Minuten am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und durch Zusatz von Wasser hydrolysiert. Die organische Schicht wird ab getrennt, mit.
Wasser gewaschen, getrocknet, und zur Trockne eingedampft.. Der Rück stand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man 4? mg llss-Oxy-progesteron-3,20-di- (äthylengiykol)-ketal vom Schmelzpunkt 137 bis 140 C erhält.
Präparation <I>3</I> In analoger Weise wie in Präparation 1 erhält man unter Verwendung von 11-Keto- progesteron - 3,20 - di- (propan -1,2 - diol) - ketal aus C an Stelle des 11-Keto-progesteron-3,20- di-(äthylenglykol)-ketals das Ilss-Oxy-pro- gesteron-3,20-di- (propan-1, 2-diol)
-ketal.
EMI0004.0082
<I>Präparation <SEP> 1</I>
<tb> In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> Präparation <SEP> 1
<tb> erhält <SEP> man <SEP> aus <SEP> 11-Keto-progesteron-3,20-di (propan-1,3-diol)-ketal <SEP> aus <SEP> E <SEP> das <SEP> 11ss-Oxy progesteron-3, <SEP> 20-di- <SEP> (propan-1,3-diol) <SEP> -ketal.
<tb> <I>Präharation <SEP> 5</I>
<tb> In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> Präparation <SEP> 1
<tb> erhält <SEP> man <SEP> aus <SEP> dem <SEP> 11-Keto-progesteron-3,20 di-(butaii-1,3-diol)-ketal <SEP> aus <SEP> F <SEP> das <SEP> llss-Oxy progesteron-3,20-di- <SEP> (butan-1, <SEP> 3-diol) <SEP> -ketal.
EMI0004.0083
<I>Präparation <SEP> G</I>
<tb> In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> Präparation <SEP> 1.
<tb> erhält <SEP> man <SEP> aus <SEP> dem <SEP> 11-Keto-progesteron-3,20 di-(octan-1,2-diol)-ketal <SEP> aus <SEP> D <SEP> das <SEP> llss-Oxy progesteron-3, <SEP> 20-di- <SEP> (octan-1,2-diol <SEP> )-ketal.
<tb> <I>Präparation <SEP> 7</I>
<tb> In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> Präparation <SEP> 1
<tb> erhält <SEP> nian <SEP> aus <SEP> 11-Keto-progesteron-3,20-di (äthpienglykol)-ketal <SEP> unter <SEP> Verwendung <SEP> von
<tb> Natrium-Borhydx,id <SEP> in <SEP> einer <SEP> Mischung <SEP> von
<tb> Isoprop@Ialkohol <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> das <SEP> 11ss-Ox@- proD-esteron-3, <SEP> 20-di- <SEP> (ätliylenglvkol <SEP> )
-ketal.
<tb> <I>Präparation <SEP> 8</I>
<tb> In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> Präparation <SEP> 1
<tb> erhält <SEP> man <SEP> aus <SEP> 11-Keto-progesteron-3,20-di (äthylenglykol)-ketal <SEP> unter <SEP> Verwendung <SEP> von
<tb> Lithium-Borhy <SEP> drid <SEP> in <SEP> einer <SEP> Mischung <SEP> von
<tb> Äthanol <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> das <SEP> 11ss-Oxy-progeste ron-3, <SEP> 20@di- <SEP> (äthylenglykol) <SEP> -ketal.
<tb>
In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> den <SEP> Präpara tionen <SEP> 1-8 <SEP> kann <SEP> man <SEP> ausgehend <SEP> vom <SEP> geei <SEP> g- beten Di-(alkan-1,2-diol)- oder Di-(alkan-1,3- diol )-ketal-derivat des 11-Keto-progesterons find dem getvünsehten Reduktionsmittel fol- ,eiide Verbindungen herstellen:
11 /3-Oxy-progesteron-3,20-di-(butan-1,2-diol)- ketal, 11 ss-Oxy -progesteron-3,20-di- (pentan-1,2- diol)-ketal, l l ss-Oxy-progesteron-3,20 - di - (hexan-1,2-diol) - ketal, 7 1.ss-Oxy-progest eron-3,20-di- (hepta.n-1,2-diol) - ketal, 11/3-Oxy-progesteron-3,
20-di-(pentan-1,3- (Iiol )-ketal, <B>11</B> f-Ox.#--progesteron-3,20-di,- (liexan-1.,3-diol )- ketal, <B>11</B> f-Oxy-progesteron-3,20-di-(hept.an-1,3- (liol )-ketal, l lss-Oxy-progesterori-3,20-di- (octan-1, 3-diol) - ketal, 11 fl-Oxy -progesteron-3,20-di- [ (3-metliyl)
- butan-1,2-diol] -ketal, 11ss-Oxy-progesteron-3,20-di-[ (4-methyl)- pentan-1,3-diol]-ketal und andere.
Die folgenden Beispiele erläutern das er findungsgemässe Verfahren: <I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 2 g 11ss-Oxy-proge- steron-3,20-di-(äthylenglykol)-ketal in 75 em3 Aceton gibt. man 1 cm3 konzentrierte Schwe felsäure in 25 ein-' Wasser und kocht die saure Mischung 30 Minuten am Rüekfluss. Dann wird die Lösung konzentriert und Wasser zu gegeben, bis die Kristallisation einsetzt. Man erhält. 1,42 g llss-Oxy-progesteron <B>(89,90/G)</B> vom Schmelzpunkt 184-187 C.
Analyse: Berechnet für C.1113003: C 76,32; 11 9,15. Gefunden C 76,44; H 9,07. <I>Beispiel 2</I> Zur Herstellung des Ausgangsstoffes gibt man zu einer Lösung von 27,4 g 11-Keto- pi-ogesteron-3,20-.di-(äthylenglykol)-ketal in 400 ein-' Benzol langsam 10 g Lithium-Alumi- niumhydrid in 1,8 Liter Äther,
rührt 30 Mi- nuten bei Zimmertemperatur und erhitzt dann eine Stunde am Rückfluss. Ohne Isolie rung des gebildeten Oxydiketals wird dann die Mischung sorgfältig mit etwa 300 cm3 ver dünnter Salzsäure hydrolysiert. Man gibt ge nügend Salzsäure zu, um die anorganischen Salze zu lösen und ein pH von etwa 1 auf rechtzuerhalten. Die saure Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert, wobei man 1,5 g eines kristallinen Produktes vom Schmelzpunkt 168-175 C er hält. Die organische Phase wird vom Filtrat getrennt, gewaschen, getrocknet und gekühlt, und man erhält weitere 7,7 g Produkt vom Schmelzpunkt 180-183 C.
Weitere 8,7 g vom Schmelzpunkt 166-174 C erhält man nach Konzentrieren der M=utterlauge und Zugabe von Skelly Solve B . Die Gesamtausbeute an 11ss - Oxy - progesteron beträgt 19,7 g (82,3 II/u). Beim Umkristallisieren aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 184-187 C.
Beispiel <I>3</I> In gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man das 11ss-Oxy-progesteron durch Hydro lyse von llss-Oxy-progesteron-3,20-di-(pro- pan-1,2-diol)-ketal mit verdünnter Schwefel säure.
<I>Beispiel 4</I> In analoger Weise wie im Beispiel 1 hy- drolisiert man 11ss-Oxy-progesteron-3,20-di- (propan-1,3-diol)-ketal mit verdünnter Salz säure bei etwa Zimmertemperatur zum 11ss Oxy-progesteron.
<I>Beispiel 5</I> In gleicher Weise wie im Beispiel 1 hy- drolysiert man 11ss-Oxy-progesteron-3,20-di- (butan-1,2-diol)-ketal mit verdünnter Schwe felsäure zum 11ss-Oxy-progesteron.
<I>Beispiel 6</I> In analoger Weise wie im Beispiel 1 wird 11ss-Oxy -progesteron- 3,20 - di - (octan-1,2-diol) - ketal mit verdünnter Schwefelsäure zum 11ss- Oxy-progesteron hydrolysiert.
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 1-6 kann man 11ss-Oxy-progesteron auch aus folgenden Diketalverbindimgen herstellen: 11ss-Oxy-pro,esteron-3,20 - di - (bntan-1,2-diol) - ketal, 1.lss-Oxy-progesteron-3,20-di-(pental-1.,2-diol)- ketal, l lss-Oxy-progesteron-3,20-di- (hexan-1,2 -diol)- ketal, 11ss-Oxy-pr ogesteron-3,
20-cli- (lneptan-1,2-diol) - ketal, aus den entsprechenden Di-(alkan-1,3-diol)- ketalen, wie z. B.
11ss-Oxy-progesteron-3,20-di- (pentan-1,3- diol )-ketal, 11ss-Oxy-progesteron-3,20-di-[ (4-methyl)- pentan-1,3-diol]-ketal und andern.
Process for the production of a llss-Ogy-progesterone The present invention relates to a process for the hydrolysis of new llss-Oxi - progesterorr-3,20-diketals to corresponding llss-Ox. # - pro-esterone.
The new starting compounds for the process according to the invention are 11ss-oxy-progesterone-3,20-diketals, which can be represented by the following formula:
EMI0001.0017
in which R is hydrogen or a lower alk.1,1-i-type, such as
B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, amyl, isoamyl, hexyl, etc., with the proviso that the alkylene radicals of the formula -CH (R) - (CH.), I contain no more than h carbon atoms and n the Number 1 or 2 mean.
The steroid molecule can also have other substituents than the 11ss-oxy group.
The process according to the invention is characterized in that an 11p-oxy-progesterone-3,20-diketal, the ketal groups of which are derived from alkane-1,2- or 41kan-1,3-diols with 2-3 carbon atoms allows a hydrolyzing agent to act.
The 11ss-oxy-progesterone-3,20-diketal of the formula shown above is expediently hydrolyzed in such a way that the more than theoretically required amount of a hydrolyzing agent and the steroid diketal in a solvent which is active in the reaction conditions is inert to the reactants, mixed with one another at temperatures from about 0 C to the boiling point of the mixture in order to produce the 12ss-oxy-progesterone.
The process according to the invention is important for the production of the known llss-oxy-progesterone, which is a particularly valuable intermediate for the production of certain steroid compounds with an 11ss hydroxyl group of the physiologically active cortical hormone type, such as Kendall's compound F and corticosterone.
The present process enables the llss-oxy-progesterone, which was previously only available in limited quantities because it is difficult to produce from cortieosterone, to be procured in large quantities.
The new starting materials for the present process can be obtained from the corresponding 11-keto-progesterone-3,20-diketals by adding more than the theoretically required amount of a reducing agent, such as.
B. lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, preferably lithium aluminum hydride, in an organic solvent that reacts neither with the starting materials nor with the reaction products under the reaction conditions, at temperatures between about 0 C. and the reflux temperature and the llss-oxy-progesterone-3,20-diketal formed is isolated.
The 11-keto-progesterone-3,20-diketals required for this preparation are in turn obtained by mixing more than the theoretically required amount of an organic ketal-forming agent from the group of the alkane-1,2-diols and alkane-1 , 3-diols with 2-8 carbon atoms with 11-keto-progesterone in an organic solvent inert under the reaction conditions in the presence of a catalyst,
such as an organic sulfonic acid or a mineral acid and isolation of the 11-keto-progesterone-3,20-decetal formed. The 11-keto-progesterone is a known compound and can be prepared according to the method of Reiehstein and Fuchs, Helv. Chini. Acta, 23,684 (1913). The production of the Dictalv compounds used as starting materials in the present process. is described in more detail in the following preparations.
Valuable starting materials for the process according to the invention are: 11 ß-oxy-progesterone-3,20-cli- (ethylene glycol) ketal, 11ss-oxy -progesterone-3,20-di (propane-1,2-diol) -keta-l, llss-Oxy-progesteron-3, 20-di- (but.aii-l, 2-diol) - ketal, 11ss-Oxy-progesteron-3,20-di- (pentane-1,2- diol)
- ketal, 1lss-oxy-progesterone-3,20-di- (hexane-1,2-diol) - ketal, 11, ss-oxy-progesterone-3,20-di- (heptane-.1,2-diol ) - ketal, 1.lss-0xy-progesterone-3, 20-di- (octane-1,2-diol) - ketal, the.
Corresponding di- (1,3-diol) -hetale, such as 11,3 -, oxydproesterone - 3,20-di- (propane-1,3-diol) -ketal, 11ss-Ox @ - progesterone- < B> 3.20 </B> -di - (butane-1,3-diol) - ketal u. a. nu.
As a rule, the 11ss-oxy-progesterone-3,20-diketal is dissolved in a solvent that does not react under the reaction conditions and the solution is then mixed with the hydrolyte beer agent. As a rule, aqueous acidic hydrolyte beer agents are used; such as
B. dilute mineral acids, organic specific acids, such as p-toluenesulfonic acid in Ge presence of water, phosphoric acid and. a. ni., whereby the dilute mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid are preferred. Sometimes one can also use certain organic acids and other acidic agents. Solvents such as acetone, lethanol, dioxane, ethanol, etc.
are useful, with acetone being preferred. Often. is. it is desirable, as described in the example '_', the reaction mixture as it is in the manufacture of the starting material by reduction.
Lithium aluminum hydride accumulates, can be used without isolating the l1 f3-oxy-progesterone-3,20-diketal. In this case, the zii hydrolyzing mixture can also contain substantial amounts of unreacted Li-tliiiim-AluniiniLimliy drid and a mixture of solvents such as ether, benzene. and the like included.
The hydrolyte beer agent is usually used in an amount greater than is theoretically required for complete hydrolysis of the parent steroid.
One can use a one to a hundred fold excess or more, preferably a five to ten fold Z′bersehull®. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 24 hours. The reaction time can also be longer or only take an hour, depending on the ketal used,
the working temperature and the concentration of the hydrolyzing agent. Higher hydrolyzing agent concentrations and temperatures generally reduce the required reaction time. Temperatures between about 0 ° C. and the boiling point of the mixture can be used.
When the hydrolysis is practically complete, the product is iso lated in the usual manner by z. For example, if the mixture consists of an organic and an aqueous layer, the organic layer is separated, the aqueous eye is extracted with ether and the ether solutions are combined. ; The ether extracts are then washed with water and dried with a drying agent such as anhydrous sodium sulfate.
After removing the desiccant by filtration and distilling off the solvent, the isolated product is obtained, which can be unicrystallized from one of the customary organic solvents. You can also isolate the product by looking at the reaction. Dilute water until the product crystallizes. The 11-keto-progesterone-3,20-diketals that can be used to prepare the starting materials can be prepared as follows: A.
A mixture of 300 mg of 11-keto-progesterone, 5 a? Ethylene glycol, 50 mg p-toluenesulfonic acid monohydrate and 100 em3 benzene are added to.
brewed a flask fitted with a reflux condenser equipped with a water trap so that the condensed vapors pass through the water trap before returning to the flask. The water of reaction formed is continuously heated by azeotropic distillation with the benzene when the contents of the flask are heated to boiling temperature. away. Stir while heating.
The benzene solution is then washed in succession with dilute sodium carbonate solution (Na.HCO3) and water and dried. After the solvent has evaporated, the residue of the crude 11-keto-progesterone-3,20-di- (ii.tlivieriglyli, ol) ketal with a melting point of 150 to 15 ° C weighs 387 mg. The theoretical structure is confirmed by infrared spectral analysis.
B. A mixture of 15.2 g of 11-keto-progesterone, 20 cm33 of ethylene glycol, 100 mg of p-tolttolstilfosättremonobydrat and 200 cm3 of benzene is in the same flask equipped with a reflux condenser, water trap and stirrer, as in preparation 1 brewed. One heats up.
with stirring for 5 hours on the reflux, the water formed being distilled off with the benzene and retained in the water catcher. The benzene solution is washed successively with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to dryness. 13.41 g (69.6 l / o) of 11-keto-progesterone-3, 0-di (ethylene glycol) ketal, which melts at 160 to 172.5 ° C., are obtained.
After recrystallization from ethyl acetate, a pure product with a melting point of 181-198 ° C. is obtained; (a) D -I- 2.5 (acetone).
EMI0003.0071
Analysis: <SEP> Calculates <SEP> for <SEP> C25H3605:
<tb> C <SEP> 72.08; <SEP> H <SEP> 8.71.
<tb> Found <SEP> C <SEP> 71.95; <SEP> H <SEP> 8.64. C.
In a manner analogous to A and B, 3,20-di- (propane-1,2-diol) is obtained by reacting 11-keto-progesterone with propane-1,2-diol in benzene with p-toluenesulfonic acid as catalyst -ketal.
D. In a manner analogous to A and B, the reaction of 11-keto-progesterone with octane-1,2-diol in benzene with sulfuric acid as a catalyst gives 11-keto-progest.erone-3,20-di- (octane-1,2-diol) ketal.
E. In a manner analogous to A and B, 11-keto-progesterone-3,20-di- (propane-1,3-diol) is obtained by reacting 11-keto-progesterone with propane-1,3-diol -ketal.
F. In a manner analogous to that given under A and B, the reaction of 11-keto-progesterone with butane-1,3-diol gives 11-keto-progesterone - 3,20- di - (butane-1,3- diol) - ketal.
The following compounds can also be prepared from 11-keto-progesterone and the appropriate alkanediol using the procedures described under A and B: 11-keto-progest.eron-3,20-di- (bittan-1,2-diol) - ketal, 11-keto-progesterone-3,20-di- (pentane-1,2-diol) - ketal, 11-keto-progesterone-3, 20-di- (hexane-1,2-diol) - ketal,
11-keto-progesterone-3,20-di- (heptane-1,2-diol) -ketal, the corresponding di- (alkane-1,3-diol) -ketals, such as e.g. B.
1.1-keto-progesterone-3,20-di- (pentane-1,3-diol) -ketal, 11-keto-progesteroii-3,20-di- (oetane-1,3-diol) - ketal and others.
The following preparations show how the starting materials of the process can be produced: Preparation <I> 1 </I> To a solution of 10 g of lithium aluminum hydride in 800 cm3 of ether, add 10 g of 11-iieto-progesterone-3, 20-cli- (ethylene glycol) ketal, which are dissolved in 500 cm3 of ether.
The mixture is stirred for 40 minutes at room temperature, after which it is refluxed for one hour, cooled and hydrolyzed with water. The precipitation is several times with. Ether extracted and the combined ether extracts evaporated after washing with water and drying over anhydrous sodium sulfate. The resulting crystalline residue contains crude llss-oxy-progesterone-3,20-di- (ethylene glycol) ketal with a melting point of 135 to 145 ° C. in practically quantitative yield.
Recrystallization from 2-propanol gives pure 11ss-oxy-progesterone-3,20-di- (ethylene glycol) -ketal with a melting point of 138-1400 ° C .; (a) D,? 3 (acetone). The structure is confirmed by the infrared spectral analysis.
EMI0004.0048
Analysis: <SEP> Calculates <SEP> for <SEP> C25113805:
<tb> C <SEP> 71,7.1; <SEP> H <SEP> 9., 15.
<tb> Found <SEP> C <SEP> 71.71; <SEP> H <SEP> 9.05.
Preparation <I> 2 </I> To a solution of 300 mg of lithium aluminum hydride in 500 ?, ether, add 200 mg of 11-ketolirogesterone-3,20-di- dissolved in 25 cm3 of benzene. (ethylene glycol) acetal. The mixture is heated for 30 minutes at room temperature, then under reflux for 30 minutes, cooled and hydrolyzed by adding water. The organic layer is separated off with.
Washed water, dried, and evaporated to dryness .. The residue is crystallized from methanol, 4? mg llss-oxy-progesterone-3,20-di (ethylene glycol) ketal with a melting point of 137 to 140 C.
Preparation <I> 3 </I> In a manner analogous to preparation 1, using 11-keto-progesterone-3.20-di- (propane-1.2-diol) -ketal from C in place of the 11th -Keto-progesterone-3,20- di- (ethylene glycol) -ketals the Ilss-Oxy-progesterone-3,20-di- (propane-1,2-diol)
-ketal.
EMI0004.0082
<I> Preparation <SEP> 1 </I>
<tb> In <SEP> analogous <SEP> way <SEP> as <SEP> in <SEP> preparation <SEP> 1
<tb> <SEP> is obtained from <SEP> 11-keto-progesterone-3,20-di (propane-1,3-diol) -ketal <SEP> from <SEP> E <SEP> das < SEP> 11ss-Oxy progesteron-3, <SEP> 20-di- <SEP> (propane-1,3-diol) <SEP> -ketal.
<tb> <I> Preparation <SEP> 5 </I>
<tb> In <SEP> analogous <SEP> way <SEP> as <SEP> in <SEP> preparation <SEP> 1
<tb> <SEP> is obtained <SEP> from <SEP> the <SEP> 11-keto-progesterone-3,20 di- (butaii-1,3-diol) -ketal <SEP> from <SEP> F < SEP> the <SEP> llss-Oxy progesterone-3,20-di- <SEP> (butane-1, <SEP> 3-diol) <SEP> ketal.
EMI0004.0083
<I> Preparation <SEP> G </I>
<tb> In <SEP> analogous <SEP> way <SEP> as <SEP> in <SEP> preparation <SEP> 1.
<tb> <SEP> is obtained <SEP> from <SEP> the <SEP> 11-keto-progesterone-3.20 di- (octane-1,2-diol) -ketal <SEP> from <SEP> D < SEP> the <SEP> llss-Oxy progesteron-3, <SEP> 20-di- <SEP> (octane-1,2-diol <SEP>) ketal.
<tb> <I> Preparation <SEP> 7 </I>
<tb> In <SEP> analogous <SEP> way <SEP> as <SEP> in <SEP> preparation <SEP> 1
<tb> receives <SEP> nian <SEP> from <SEP> 11-keto-progesterone-3,20-di (ether glycol) -ketal <SEP> under <SEP> using <SEP> from
<tb> Sodium Borohydx, id <SEP> in <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of
<tb> Isoprop @ alcohol <SEP> and <SEP> water <SEP> das <SEP> 11ss-Ox @ - proD-esteron-3, <SEP> 20-di- <SEP> (ätliylenglvkol <SEP>)
-ketal.
<tb> <I> Preparation <SEP> 8 </I>
<tb> In <SEP> analogous <SEP> way <SEP> as <SEP> in <SEP> preparation <SEP> 1
<tb> <SEP> is obtained from <SEP> 11-keto-progesterone-3,20-di (ethylene glycol) ketal <SEP> using <SEP> using <SEP> from
<tb> Lithium-Borhy <SEP> drid <SEP> in <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of
<tb> Ethanol <SEP> and <SEP> water <SEP> the <SEP> 11ss-Oxy-progeste ron-3, <SEP> 20 @ di- <SEP> (ethylene glycol) <SEP> -ketal.
<tb>
In <SEP> analogous <SEP> <SEP> like <SEP> in <SEP> the <SEP> preparations <SEP> 1-8 <SEP> <SEP> one can <SEP> starting with <SEP> from <SEP > geei <SEP> do di- (alkane-1,2-diol) or di- (alkane-1,3-diol) ketal derivative of 11-keto-progesterone are used as the reducing agent Make connections:
11/3-oxy-progesterone-3,20-di- (butane-1,2-diol) ketal, 11ss-oxy-progesterone-3,20-di (pentane-1,2-diol) ketal , ll ss-Oxy-progesterone-3.20 - di - (hexane-1,2-diol) - ketal, 7 1.ss-Oxy-progestone-3,20-di- (hepta.n-1,2 -diol) - ketal, 11/3-oxy-progesterone-3,
20-di- (pentane-1,3- (Iiol) -ketal, <B> 11 </B> f-Ox. # - progesterone-3,20-di, - (liexane-1., 3-diol ) - ketal, <B> 11 </B> f-Oxy-progesterone-3,20-di- (hept.an-1,3- (liol) -ketal, lss-Oxy-progesterori-3,20- di- (octane-1,3-diol) - ketal, 11 fl-oxy -progesterone-3,20-di- [(3-methyl)
- butane-1,2-diol] ketal, 11ss-oxy-progesterone-3,20-di [(4-methyl) -pentane-1,3-diol] ketal and others.
The following examples explain the process according to the invention: <I> Example 1 </I> is added to a solution of 2 g of 11ss-oxy-progesterone-3,20-di- (ethylene glycol) -ketal in 75 cubic meters of acetone. 1 cm3 of concentrated sulfuric acid in 25 'water and boil the acidic mixture for 30 minutes on the backflow. The solution is then concentrated and water is added until crystallization begins. You get. 1.42 g llss-oxy-progesterone <B> (89.90 / G) </B> with a melting point of 184-187 C.
Analysis: Calculated for C.1113003: C 76.32; 11 9.15. Found C 76.44; H 9.07. <I> Example 2 </I> To prepare the starting material, one adds slowly to a solution of 27.4 g of 11-ketopi-ogesterone-3,20-di (ethylene glycol) ketal in 400 one-benzene 10 g lithium aluminum hydride in 1.8 liters of ether,
stirs for 30 minutes at room temperature and then refluxes for one hour. Without isolating the formed oxydiketal, the mixture is then carefully hydrolyzed with about 300 cm3 of dilute hydrochloric acid. Sufficient hydrochloric acid is added to dissolve the inorganic salts and to maintain a pH of about 1. The acidic solution is stirred for 16 hours at room temperature and filtered, 1.5 g of a crystalline product with a melting point of 168-175 ° C. being kept. The organic phase is separated from the filtrate, washed, dried and cooled, and a further 7.7 g of product with a melting point of 180-183 ° C. are obtained.
A further 8.7 g with a melting point of 166-174 ° C. are obtained after concentrating the mother liquor and adding Skelly Solve B. The total yield of 11ss-oxy-progesterone is 19.7 g (82.3 II / u). When recrystallizing from acetone, the melting point rises to 184-187 C.
Example <I> 3 </I> In the same way as in example 1, 11ss-oxy-progesterone is obtained by hydrolysis of 11ss-oxy-progesterone-3,20-di- (propane-1,2-diol ) -ketal with dilute sulfuric acid.
<I> Example 4 </I> In a manner analogous to Example 1, 11ss-oxy-progesterone-3,20-di- (propane-1,3-diol) ketal is hydrolyzed with dilute hydrochloric acid at around room temperature to the 11ss oxy-progesterone.
<I> Example 5 </I> In the same way as in example 1, 11ss-oxy-progesterone-3,20-di- (butane-1,2-diol) ketal is hydrolyzed with dilute sulfuric acid to 11ss- Oxy-progesterone.
<I> Example 6 </I> In a manner analogous to Example 1, 11ss-oxy-progesterone-3.20-di- (octane-1,2-diol) -ketal is hydrolyzed with dilute sulfuric acid to 11ss-oxy-progesterone .
Following the procedure of Examples 1-6, 11ss-Oxy-progesterone can also be prepared from the following diketal compounds: 11ss-Oxy-pro, esteron-3.20 - di - (bntane-1,2-diol) - ketal, 1.lss -Oxy-progesterone-3,20-di- (pental-1., 2-diol) - ketal, lss-Oxy-progesterone-3,20-di- (hexane-1,2-diol) - ketal, 11ss -Oxy-progesterone-3,
20-cli- (ineptane-1,2-diol) ketal, from the corresponding di- (alkane-1,3-diol) ketals, such as e.g. B.
11ss-oxy-progesterone-3,20-di- (pentane-1,3-diol) -ketal, 11ss-oxy-progesterone-3,20-di- [(4-methyl) -pentane-1,3-diol ] -ketal and others.