Verfahren zur Herstellung von a-Guanidino-fettsäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von in a-Stelllmg mit dem Guanidinrest substituierten Fettsäuren, wie z. B. von Glycocyamin, a. us Guanidinsalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kennzeichnet sieh dadurch, dass man ein Guanidinsalz, ein Alkalimetallhydroxyd und eine a-Ha logen-fettsäure in nicht mehr als etwa. 15 Mol Wasser pro Mol des Guanidinsalzes miteinander umsetzt und die gebildete a-Guanidino- fettsäure aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
Es sind mehrere Verfahren zur Herstellung von a-Guanidino-fettsäuren bekannt.
Glycocyamin z. B. wird nach. verschiedenen Methoden a. us Guanidinhydrochlorid und Chloressigsäure hergestellt. Bei der einen Alethode wird die Reaktion in Gegenwart von Alkali und einem wasserfreien, organischen Lösu. ngsmittel ausgeführt. Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, dass ein wasserfreies Lösungsmittel verwendet werden muss, was eine in jedem Falle umständliche Entwässe- rung von Lösungsmitteln bedingt.
Bei einem andern Verfahren zur Herstellung von Glyco cyamin wird ein vierfacher Überschuss an reinem, konzentriertem, freiem Guanidin verwendet, und dabei eine Ausbeute von 60 /o, bezogen auf die billigere Chloressigsäure, und von nur 12 /o, bezogen auf das teurere Guanidinhydrochlorid, erhalten. Es besteht nun ein Interesse an einem im industriellen Massstab mit befriedigender Ausbeute durchführbaren Verfahren zur Herstellung von a-Guanidino-fettsäuren, insbesondere von Glycocyamin, bei dem an Stelle eines wasserfreien Lösungsmittels ein wässriges Medium verwendet werden kann und Rohmaterialien, die nicht notwendigerweise konzentriert-sein oder einen hohen Reinheitsgrad aufweisen müssen, eingesetzt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von-a-Gllanidino-fettsä ; uren, wie z. B. Glycocyamin, ist von den den bisher angewendeten Verfahren innewohnenden Nachteilen frei.
Es gestattet, a-Guanidino-fettsäuren, z. B.
Glycocyamin, in industriellem Massstab mit befriedigenden Ausbeuten, unter Verwendung von rohen Guanidinsalzen, insbesondere von rohem Guanidinhydrochlorid, in einem wässrigen Medium herzustellen.
Glycocyamin z. B. lässt sich gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wie folgt herstellen : etwa 2 Mol Natriumhydroxyd, 2-8 Mol Wasser und etwa 1 Mol eines Salzes von Guanidin mit einer basischen Säure, z.
B. Guanidinhydro- chlorid, oder etwa 0,5 Mol eines Salzes von Guanidin mit einer zweibasischen Säure werden gemischt und die Temperatur dabei zwischen dem Gefrierpunkt des Gemisches und etwa 50 C, vorzugsweise zwischen 15 und 25 C, gehalten. Diesem-Gemiseh wird muter Rühren und unter Einhaltung einer unter etwa 50 C, vorzugsweise einer zwischen 15 und 25 C liegenden Temperatur, etwa 1 Mol Chloressigsäure zugesetzt. Nach der Zugabe der Chloressigsäure wird die Temperatur zwischen 0 und 60 C, vorzugsweise zwischen 25 und 40 C, gehalten.
Wenn eine Uberhitzung des Gemisches eintritt, kann man eine kleine Menge Wasser zusetzen. Die Erhöhung der Menge des zugesetzten Wassers wirkt sich jedoch ungünstig auf die Ausbeute an Glycocyamin aus. Für die Ausführung der Reaktion werden vorzugsweise nicht mehr als insgesamt etwa 4 Mol Wasser verwendet. Die Reaktion verläuft bei Temperaturen zwischen 40 und 60 C zwar rascher, sie ist jedoch bei den tieferen Temperaturen des angegebenen Bereiches leichter unter Kontrolle zu halten. Es ist deshalb zweckmässig, bei tieferen Temperaturen zu arbeiten, obschon dadurch die Re- aktionszeiten länger werden.
Wenn die Temperatur nach der Zugabe der Chloressig- säure zwischen 25 und 40 C gehalten wird, beträgt die Reaktionsze. it z. B. 20-30 Stunden. Das Glycocyamin kann aus dem Reak tionsgemisch abgetrennt werden, indem man das Gemisch mit Wasser verdünnt und das Glycocyamin auskristallisieren lässt.
Gemäss einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann Glycocyamin wie folgt erhalten werden : Etwa 1 Mol eines Salzes von Guanidin mit einer einbasischen Säure, wie z. B. Guanidinhydrochlorid, und etwa 1 Mol Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, werden mit nicht mehr als 15 Mol, vorzugsweise nicht mehr als 10 Mol Wasser, gemischt. Die Mi schung wird während 10-60 Minuten, vorzugsweise etwa 15 Minuten, bei einer un gefähr zwischen dem Gefrierpunkt der Mi schung und 50 C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von 30 bis 50 C, gerührt.
Dann werden der erhaltenen WElsehung im Verlaufe von etwa 2-24 Stunden, vorzugsweise innert 4 Stunden, in li : lei- nen Anteilen insgesamt etwa 1 Mol einer a-Halogenessigsäure, z. B. Chloressigsäure, und etwa 1 Mol Natriumhydroxyd zugesetzt.
Die Reaktionstemperatur wird während der Zugabe des Alkalihydroxyds und der Chloressigsäure zwischen 0 und 60 C, vorzugs- weise zwischen 25 und 40 C, gehalten. Nach erfolgter Zugabe des Natriumhydroxyds und der Chloressigsäure wird das erhaltene Ge misch stehengelassen, bis die Reaktion praktisch zu Ende gegangen ist, das heisst wäh- rend 8-30 Stunden, vorzugsweise während etwa 20 Stunden. Das Glycocyamin wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Das für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendete Alkalimetall- hydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd oder Ka- liumhydroxyd, kann in gepulverter oder granulierter Form oder als wässrige Lösung zugegeben werden. Wird eine wässrige Lö- sung verwendet, so wird anfänglich weniger Wasser r genommen, damit die Gesamtmenge des schliesslich vorhandenen Wassers nicht mehr als etwa 15 Mol pro Mol des Guanidinsalzes beträgt. Als Guanidinsalz kann man beispielsweise Guanidinhydrochlorid, Guani- dinsulfat oder Guanidinnitrat verwenden.
Es hat sich gezeigt, dass die Ausbeuten an Glycocyamin erhöht werden können, wenn die Reaktion derart durchgeführt wird, dass eine Zersetzung der Chloressigsäure nicht auftre- ten kann. Es hat sich nämlich gezeigt, dass die Chloressigsäure, und nicht das Guanidin, die unbeständige Reaktionskomponente darstellt. Die Zersetzung der Chloressigsäure kann niin vermindert werden, wenn diese Säure vor der Wirkung des Alkalis und des Wassers geschützt wird, was dadurch erreicht werden kann, dass man möglichst wenig Wasser und Alkali verwendet und die Chloressigsäure erst als letzte Komponente zusetzt, sowie indem man kräftig rührt.
Glycocyamin kann gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt werden, indem einer Menge von etwa 1 Mol Guanidinhydroehlorid im Verlaufe von 2-24 Stunden, vorzugsweise von etwa. 4 Stunden, 2 Mol Natriumhydroxyd und etwa l Mol Chloressigsä. ure zugesetzt und zur Ausführung der Reaktion nicht mehr als etwa 15 Mol Wasser verwendet werden.
Bis zur Beendigung der Reaktion wird zweekmässig eine Temperatur zwischen 0 und 600 C, vorzugsweise zwischen 30 und 40 C, eingehalten.
Statt der Misehl1ng von etwa 1 Mol Gua. ni- dinhydroehlorid und etwa 1 Mol Chloressig- säure, 2 Mol Natriumhydroxyd zuzusetzen, kann man auch zuerst nur etwa 1 Mol Na triumhydroxyd zugeben und dann das zweite Mol Natriumhydroxyd. erst nachträglich, und zwar im Verlaufe von 2-24 Stunden, vorzugsweise von etwa 8 Stunden, zusetzen.
Zweckmässig wird die Temperatur zwischen 0 und 60 C gehalten und so viel Zeit aufgewendet, dass die Reaktion praktisch zu Ende gehen kann. Zur Ausführung der Reaktion werden nicht mehr als etwa 15 Mol Wasser verwendet.
Guanidinhydrochlorid kann aus Ammo niumehlorid und Dicyandiamid durch Er hitzen bei einer Temperatur von 185 bis 200 C hergestellt und dann roh verwendet werden. Das auf diese Weise hergestellte Guanidinhydroehlorid enthält jedoch noch andere Verbindungen, wie z. B. Ammonium ehlorid, was bei der Bemessung der Menge des Natriumhydroxyds berücksichtigt werden muss. Wenn Ammoniumehlorid zugegen ist, wird zweckmässig eine zusätzliche Menge Natriumhydroxyd, vorteilhaft etwa 1 Mol Natriumhydroxyd pro Mol des vorhandenen Ammoniumchlorids, zugesetzt.
Nach dem vorliegenden Verfahren können Glycocyamin, a-Guanidino-propionsäure, a Cnanidino-n-buttersäure usw., hergestellt werden. Diese Verbindungen sind als solche oder kombiniert. mit andern Verbindungen als Pharmaceutica verwendbar.
Vorzugsweise werden zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens etwa 1 Mol eines Salzes von Guanidin mit einer einbasischen Säure, z. B. Guanidinhydro ehlorid oder-nitrat bzw. etwa 0,5 Mol eines Salzes von Guanidin mit einer zweibasischen Säure, z. B. Guanidinsulfat oder-carbonat, und bis zu etwa 1 Mol eines Alkalimetall- hydroxyds miteinander gemischt. Zweek- mässig werden dann im Verlaufe von etwa 4 Stunden etwa I Mol einer a-Ealogen-fett- säure, z.
B. Chloressigäure, a-Chlor-propion- säure, Bromessigsäure, und so viel Alkalimetallhydroxyd, dass dessen Gesamtmenge etwa 2 Mol beträgt, sowie insgesamt etwa 3 Mol Wasser zugesetzt. Während der Zugabe wird vorteilhaft dafür gesorgt, dass die Temperatur nicht über etwa 40 C steigt.
Nach beendeter Zugabe der Säure und des Alkalimetallhydroxyds lässt man das Ge misch zweckmässig noch während mindestens etwa 20 Stunden reagieren. Die gebildete a-Guanidino-fettsäure kann nach einer belie- bigen zweckentsprechenden Methode, beispielsweise durch Filtrieren, aus dem erhaltenen Gemisch abgetrennt, dann mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet werden.
Beispiel 1
100 g 95 /iges Guanidinhydrochlorid (etwa l Mol) werden mit 42 g 95 folgern, granuliertem Natriumhydroxyd (etwa 1 Mol) und etwa 2 cm3 Wasser gemischt. Dieses Gemisch wird auf etwa 25 C gehalten und gerührt. Nach etwa 15 Minuten wird mit der Zugabe einer etwa 50e/oigen, wässrigen Na triumhydroxydlösung und fester Chloressig- säure begonnen.
Die Zugabe erfolgt mit solcher Geschwindigkeit, dass 52,5 cm3 Na triumhydroxydlösung (etwa 1 Mol) und 94,5 g Chloressigsäure (etwa 1 Mol) im Verlaufe von 4 Stunden eingetragen werden, während welcher Zeit die Temperatur zwischen 35 und 40 C gehalten wird. Das Reak tionsgemisch wird allmählich sehr dick. Zur Erleichterung des Rührens werden etwa 8 cm3 Wasser zugesetzt.
Nach beendeter Zugabe des Natriumhydroxyds und der Chloressigsäure wird das Reaktionsgemisch bei etwa 35 C während etwa 24 Stunden stehen gelasse. Das Glycocyamin wird aus dem er haltenen Gemisch abgetrennt, indem das letztere mit etwa 60Q em3 Wasser verdünnt, das verdünnte Gemisch bei etwa 70-80 C während etwa 1 Stunde gerührt und hierauf auf Raumtemperatur abgekiihlt wird. Das Glycocyamin wird durch Filtrieren abge- trennt. Die Kristalle werden mit Wasser ge waschen imd dann getrocknet. Die Ausbeute beträgt 61 /o bzw. 71,6 g.
BeispieZ 2
Die Arbeitsweise ist die gleiche wie im Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass man rohes Guanidinhydrochlorid verwendet, das durch Erhitzen eines Gemisches von 47,2 g Di eyandiamid und 62,2 g Ammoniumchlorid während etwa 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 190 C hergestellt wurde. Das kalte rohe Guanidinhydrochlorid wird mit 44,1 g gzanuliertem, 95 /oigem Natriumhydroxyd (1,1 Mol) vermischt. Die Reaktion wird dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise ausgeführt. Die Ausbeute an Glyco eyamin beträgt 57 /o bzw. 66,8 g.