Procédé de préparation de dérivés de la. N-mono-benzhydryl-pipérazine La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés nouveaux de la pipérazine de la structure générale
EMI0001.0006
où R représente un radical hydrocarbure de 2 à 11 atomes de carbone, substitué ou non, et où l'un des noyaux du reste benzhydrile peut être substitué en para, n étant un chiffre entier inférieur à 7.
Il a été trouvé que les produits de cette configuration possèdent une activité biologique con sidérable, surtout dans le domaine de l'allergie. Ils sont capables de neutraliser un nombre consi dérable de doses toxiques d'histamine et de maintenir cette activité pendant plusieurs jours.
La préparation de ces produits est effectuée, selon la présente invention, à partir d'une 1- benzhydryl-4-(oméga-hydroxyalcoyl)-pipérazine, en transformant celle-ci au moyen de chlorure de thionyle en 1-benzhydryl-4-(oméga-chloroalcoyl)-pipérazine et en faisant réagir celle-ci avec un dérivé métallique de la formule R<I>.</I> OMe
EMI0001.0020
<I>Exemple</I> Préparation de
EMI0002.0001
On dissout 80 g de 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine dans 300 cm3 de benzène sec et l'on traite cette solution, à froid,
par 30 g de chlorure de thionyle dissous dans 100 cc de benzène sec. On chauffe ensuite à reflux jusqu'à fin de dégagement de S02. On éva pore le solvant sous vide, reprend le résidu par de l'acétone anhydre et filtre le chlorhydrate de 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pipérazine obtenu.
La base correspondante est libérée en traitant la solution aqueuse de ce chlorhydrate par un excès de carbonate de potassium. La base est extraite au benzène et la solution benzénique est séchée sur carbonate de potassium. Cette solution est alors ajoutée à une solution équimolé culaire du dérivé monosodé du 1,5-pentanediol dans un excès de pentanediol. Le benzène est éliminé par distillation et la masse restante est chauffée en l'agitant au bain-marie bouillant pen dant 3 heures.
On chasse l'excès de diol par distillation sous vide et reprend le résidu par de l'eau et du benzène. L'extrait benzénique est lavé plusieurs fois à l'eau, concentré sous vide et le résidu est distillé sous vide poussé.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-[2-(5-hydroxypentyloxy)éthyl]-pipérazine obtenue distille à 240o C/ 0,05 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant est préparé en dissolvant la base ci-dessus dans environ deux fois son poids d'alcool, traitant par un excès d'HCl gazeux et précipitant par l'éther. Le solvant est décanté et le résidu, dissous dans un minimum d'alcool, cristallise par addition d'éther. Point de fusion<B>:</B> 173o C.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit a été obtenue en chauffant prudemment et en agitant un mélange de 1,2 M. de N-mono-(2- hydroxyéthyl)-pipérazine et de 1 M. de chlorure de p-chlorbenzhydryle et en maintenant la tem pérature de la masse vers 1500 C pendant 15 minutes. La masse a alors été reprise par l'eau, traitée par un excès de carbonate de potassium et extraite au benzène.
Par rectification sous vide du résidu d'évaporation du benzène, on a obtenu la 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)- pipérazine avec un rendement de 70 -%. Point d'ébullition -2050 C/0,1 mm Hg.
Les produits dont les formules suivent ont été préparés suivant le processus décrit dans l'exemple en utilisant le dérivé monosodé du composé hydroxylé convenable.
EMI0002.0056
Point d'ébullition de la base : 219o C/0,03 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant cristallise avec 1 mole d'éthanol. Perd son alcool à 1150 C.
EMI0002.0060
Point d'ébullition de la base : 243o C/0,05 mm Hg.
EMI0003.0002
Point d'ébullition de la base.: 2250 C/0,05 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 196o C.
EMI0003.0006
Point d'ébullition de la base : 2400 C/0,02 mm Hg.
Le dichlorhydrate cristallise avec 1 mole d'éthanol qui est libérée à 1200 C.
EMI0003.0011
Point d'ébullition de la base : 2230 C/0,4 mm Hg.
Le dichlorhydrate cristallise avec 1 mole d'éthanol qui est libérée à 115,1 C.
EMI0003.0016
Point d'ébullition de la base : 232o C/0,1 mm Hg.
EMI0003.0019
Point' d'ébullition de la base : 258o C/0,1 mm Hg.
EMI0003.0023
Point d'ébullition de la base : 220() C/0,5 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 193o C.
EMI0003.0027
p-CI-CoH4
<tb> \CH-N(C4H8)N-CH2CH2-O-(CH2)4oOH <SEP> . <SEP> 2HC1
<tb> C6Hs Point d'ébullition de la base :<B>2680</B> C/0,1 mm Hg.
EMI0004.0003
Point d'ébullition de la base :<B>2680</B> C/0,4 mm Hg.
EMI0004.0005
Point d'ébullition de la base : 225 - 230U C/0,001 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 223U C.
EMI0004.0011
Point d'ébullition de la base : 210 - 2120 C/0,005 mm Hg.
EMI0004.0012
Point d'ébullition de la base :<B>2150</B> C/0,005 mm Hg.
EMI0004.0014
Point d'ébullition de la base<I>:</I> 228U C/0,1 -mm Hg.
La 1-para-méthoxybenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce produit a été préparée comme le dérivé chloré correspondant suivant le processus décrit dans l'exemple, à partir de chlorure de p-méthoxybenzhydryle et de N-mono-(2-hydroxyéthyl)-pipéra- zine.
Point d'ébullition :<B>2250</B> C/0,5 mm Hg.
EMI0004.0023
Point d'ébullition de la base : 235U C/0,2 mm Hg.
EMI0004.0027
Point d'ébullition de la base : 2350 C/0,2 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 1400 C.
EMI0005.0003
Point d'ébullition de la base : 185o C/0,005 mm Hg.
La 1-benzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce produit a été préparée comme le dérivé para-chloré correspondant, suivant le processus décrit dans l'exemple, à partir de chlorure de benzhydryle et de N-mono-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine.
Point d'ébullition :180 C/0,01 mm Hg.
EMI0005.0011
Point d'ébullition de la base : 2080 C/0,1 mm Hg.
La 1-p-méthylbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit a été préparée comme le produit para-chloré correspondant, suivant le processus décrit dans l'exemple, à partir de chlorure de p-méthyl-benzhydryle et de N-mono-(2-hydroxyéthyl)-pipéra- zine. Point d'ébullition : 188 C/0,1 mm Hg.
EMI0005.0019
Point d'ébullition de la base : 2020 C/0,001 mm Hg.
EMI0005.0021
Point d'ébullition de la base : 218 - 2200 C/0,02 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 2121) C.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-(3-hydroxypropyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit a été préparée comme suit : on chauffe à reflux pendant 10 heures une solution de 0,2 M. de N-mono-p-chlorbenzhydryl-pipérazine et de 0,4 M. de 3-chloro-propanol 1 dans 100 cm3 de butanol normal. Après avoir éliminé le solvant par distillation sous vide, le résidu est traité par 100 cm3 de solution aqueuse de NaOH <I>à</I> 15 % et extrait au benzène.
Ce dernier est chassé et, par rectification du résidu sous vide, on obtient avec un rendement de 85 % la 1-p-chlorbenzhy- dryl-4-(3-hydrbxy-propyl)-pipérazine d'un point d'ébullition : 2150 C/0,01 mm Hg.
Ce dérivé est transformé en 1-p-chlorbenzhydryl-4-(3-chlor-propyl)-pipérazine, comme dé crit dans l'exemple pour l'obtention de la 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pipérazine.
EMI0005.0042
Point d'ébullition de la base : 250 - 2550 C/0,02 mm Hg.
EMI0006.0002
Point d'ébullition de la base: 2480 C/0,005 mm Hg.
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-(6-hydroxyhexyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce pro duit, a été préparée suivant le processus décrit ci-dessus pour la 1-p-chlorbenzhydryl-4-(3-hydr- oxypropyl)-pipérazine,
à partir de N-mono-p-chlorbenzhydryl-pipérazine et de 6-chlorohexanol- 1. Le produit obtenu avec un rendement de 90 % bout à 2350 C/0,
01 mm Hg. Il est transformé en 1-p-chlorbenzhydryl-4-(6-chlorohexyl)-pipérazine, comme décrit dans l'exemple pour l'obten tion de la 1-p-chlorbenzhydryl-4-(2-cbloréthyl)-pipérazine. Toutefois, le chlorhydrate obtenu étant soluble dans l'acétone, il y a lieu de traiter à l'éther au lieu de traiter à l'acétone.
Process for the preparation of derivatives of. N-mono-benzhydryl-piperazine The present invention relates to a process for the preparation of novel derivatives of piperazine of the general structure
EMI0001.0006
where R represents a hydrocarbon radical of 2 to 11 carbon atoms, substituted or not, and where one of the rings of the benzhydril residue can be substituted in para, n being an integer less than 7.
Products of this configuration have been found to possess considerable biological activity, especially in the field of allergy. They are able to neutralize a considerable number of toxic doses of histamine and maintain this activity for several days.
The preparation of these products is carried out, according to the present invention, from a 1-benzhydryl-4- (omega-hydroxyalkyl) -piperazine, by converting the latter by means of thionyl chloride into 1-benzhydryl-4- (omega-chloroalkyl) -piperazine and reacting it with a metal derivative of the formula R <I>. </I> OMe
EMI0001.0020
<I> Example </I> Preparation of
EMI0002.0001
80 g of 1-p-chlorbenzhydryl-4- (2-hydroxyethyl) -piperazine are dissolved in 300 cm3 of dry benzene and this solution is treated cold,
per 30 g of thionyl chloride dissolved in 100 cc of dry benzene. Then heated to reflux until the evolution of SO2. The solvent is evaporated in vacuo, the residue is taken up in anhydrous acetone and the hydrochloride of 1-p-chlorbenzhydryl-4- (2-chlorethyl) -piperazine obtained is filtered.
The corresponding base is liberated by treating the aqueous solution of this hydrochloride with an excess of potassium carbonate. The base is extracted with benzene and the benzene solution is dried over potassium carbonate. This solution is then added to an equimolar solution of the monosodium derivative of 1,5-pentanediol in an excess of pentanediol. The benzene is removed by distillation and the remaining mass is heated by stirring it in a boiling water bath for 3 hours.
The excess diol is removed by vacuum distillation and the residue is taken up in water and benzene. The benzene extract is washed several times with water, concentrated under vacuum and the residue is distilled off under high vacuum.
The 1-p-chlorbenzhydryl-4- [2- (5-hydroxypentyloxy) ethyl] -piperazine obtained distills at 240o C / 0.05 mm Hg.
The corresponding dihydrochloride is prepared by dissolving the above base in about twice its weight of alcohol, treating with excess HCl gas and precipitating with ether. The solvent is decanted and the residue, dissolved in a minimum of alcohol, crystallizes on addition of ether. Melting point <B>: </B> 173o C.
The 1-p-chlorbenzhydryl-4- (2-hydroxyethyl) -piperazine necessary for obtaining this product was obtained by carefully heating and stirring a mixture of 1.2 M. of N-mono- (2- hydroxyethyl) -piperazine and 1 M. of p-chlorbenzhydryl chloride and maintaining the temperature of the mass at around 1500 C for 15 minutes. The mass was then taken up in water, treated with an excess of potassium carbonate and extracted with benzene.
By vacuum stripping the residue from evaporation of benzene, 1-p-chlorbenzhydryl-4- (2-hydroxyethyl) - piperazine was obtained in a yield of 70 -%. Boiling point -2050 C / 0.1 mm Hg.
The products of the following formulas were prepared according to the procedure described in the example using the monosodium derivative of the suitable hydroxy compound.
EMI0002.0056
Boiling point of the base: 219o C / 0.03mm Hg.
The corresponding dihydrochloride crystallizes with 1 mole of ethanol. Loses his alcohol at 1150 C.
EMI0002.0060
Boiling point of the base: 243o C / 0.05 mm Hg.
EMI0003.0002
Boiling point of base: 2250 C / 0.05 mm Hg. Melting point of dihydrochloride: 196o C.
EMI0003.0006
Boiling point of the base: 2400 C / 0.02 mm Hg.
The dihydrochloride crystallizes with 1 mole of ethanol which is released at 1200 C.
EMI0003.0011
Boiling point of the base: 2230 C / 0.4 mm Hg.
The dihydrochloride crystallizes with 1 mole of ethanol which is released at 115.1 C.
EMI0003.0016
Boiling point of the base: 232o C / 0.1 mm Hg.
EMI0003.0019
Boiling point of the base: 258o C / 0.1 mm Hg.
EMI0003.0023
Boiling point of the base: 220 () C / 0.5 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 193o C.
EMI0003.0027
p-CI-CoH4
<tb> \ CH-N (C4H8) N-CH2CH2-O- (CH2) 4oOH <SEP>. <SEP> 2HC1
<tb> C6Hs Boiling point of the base: <B> 2680 </B> C / 0.1 mm Hg.
EMI0004.0003
Base boiling point: <B> 2680 </B> C / 0.4 mm Hg.
EMI0004.0005
Boiling point of the base: 225 - 230U C / 0.001 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 223U C.
EMI0004.0011
Boiling point of the base: 210 - 2120 C / 0.005 mm Hg.
EMI0004.0012
Base boiling point: <B> 2150 </B> C / 0.005 mm Hg.
EMI0004.0014
Boiling point of the base <I>: </I> 228U C / 0.1 -mm Hg.
The 1-para-methoxybenzhydryl-4- (2-hydroxyethyl) -piperazine necessary for obtaining this product was prepared as the corresponding chlorinated derivative according to the process described in the example, from p-methoxybenzhydryl chloride and of N-mono- (2-hydroxyethyl) -piperazine.
Boiling point: <B> 2250 </B> C / 0.5 mm Hg.
EMI0004.0023
Boiling point of the base: 235U C / 0.2 mm Hg.
EMI0004.0027
Boiling point of the base: 2350 C / 0.2 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 1400 C.
EMI0005.0003
Boiling point of the base: 185o C / 0.005 mm Hg.
The 1-benzhydryl-4- (2-hydroxyethyl) -piperazine necessary for obtaining this product was prepared as the corresponding para-chlorinated derivative, following the process described in the example, from benzhydryl chloride and N-mono- (2-hydroxyethyl) -piperazine.
Boiling point: 180 C / 0.01 mm Hg.
EMI0005.0011
Boiling point of the base: 2080 C / 0.1 mm Hg.
The 1-p-methylbenzhydryl-4- (2-hydroxyethyl) -piperazine necessary for obtaining this product was prepared like the corresponding para-chlorinated product, according to the process described in the example, from chloride of p-methyl-benzhydryl and N-mono- (2-hydroxyethyl) -piperazine. Boiling point: 188 C / 0.1 mm Hg.
EMI0005.0019
Base boiling point: 2020 C / 0.001 mm Hg.
EMI0005.0021
Boiling point of the base: 218 - 2200 C / 0.02 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 2121) C.
The 1-p-chlorbenzhydryl-4- (3-hydroxypropyl) -piperazine necessary for obtaining this product was prepared as follows: a 0.2 M solution of N-mono is heated under reflux for 10 hours. -p-chlorbenzhydryl-piperazine and 0.4 M. of 3-chloro-propanol 1 in 100 cm3 of normal butanol. After having removed the solvent by vacuum distillation, the residue is treated with 100 cm3 of 15% NaOH <I> </I> aqueous solution and extracted with benzene.
The latter is driven off and, by rectifying the residue under vacuum, 1-p-chlorbenzhy-dryl-4- (3-hydrbxy-propyl) -piperazine with a boiling point of 2150 is obtained with a yield of 85%. C / 0.01 mm Hg.
This derivative is converted into 1-p-chlorbenzhydryl-4- (3-chlor-propyl) -piperazine, as described in the example to obtain 1-p-chlorbenzhydryl-4- (2-chlorethyl) - piperazine.
EMI0005.0042
Boiling point of the base: 250 - 2550 C / 0.02 mm Hg.
EMI0006.0002
Boiling point of the base: 2480 C / 0.005 mm Hg.
The 1-p-chlorbenzhydryl-4- (6-hydroxyhexyl) -piperazine necessary for obtaining this product, was prepared according to the process described above for 1-p-chlorbenzhydryl-4- (3-hydr - oxypropyl) -piperazine,
from N-mono-p-chlorbenzhydryl-piperazine and 6-chlorohexanol- 1. The product obtained with a yield of 90% boils at 2350 C / 0,
01 mm Hg. It is converted into 1-p-chlorbenzhydryl-4- (6-chlorohexyl) -piperazine, as described in the example for the production of 1-p-chlorbenzhydryl-4- (2-cblorethyl) -piperazine. However, the hydrochloride obtained being soluble in acetone, it is necessary to treat with ether instead of treating with acetone.