CH322892A - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-B1-Mononitrat - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     Vitamin-B,-Mononitrat       Es wurde gefunden, dass     Thiazoliumderi-          vate    entstehen, wenn man     N-[2'-Alkyl-4'-          amino-pyrimidyl-(5')        ]-methyl-4-methyl-5-(ss-          oxy    -     äthyl)    -     thiothiazolon-    (2) - Verbindungen  oder deren     5-f        Acyloxyderivate    in saurem  Medium oxydiert.

   Die als Ausgangsmateria  lien verwendeten     Thiothiazolonverbindungen,     die neu sind, können zum Beispiel derart her  gestellt werden, dass ein     2-Alkyl-4-amino-5-          aminomethyl-pyrimidin    mit Schwefelkohlen  stoff und einem     y-Aceto-y-halogen-propylalko-          hol    oder einem seiner Ester in Gegenwart  eines säurebindenden Mittels kondensiert wird,

    oder dass ein     2-Alkyl-4-amino-5-aminomethyl-          pyrimidin    mit     SchwefelkohIenstoff    und     2-Me-          thyl-2-oxy-3-acetyl-3        -halogen-tetrahydrofuran     kondensiert und das Kondensationsprodukt  mit einer Säure     behandelt    wird. Werden  die erhaltenen     Thiothiazolonverbindungen    in  einem sauren Medium oxydiert, so erhält man       Thiazoliumderivate,    indem der in der     2-Stel-          lung    des     Thiazolkernes    gebundene Schwefel  als Schwefelsäure abgespalten wird.

   Die Oxy  dation kann nach den     üblichen    Methoden, und  
EMI0001.0033     
    zwar auf rein chemischem Wege, das heisst  durch Zugabe     eines    Oxydationsmittels, oder  elektrolytisch durchgeführt werden. Als     sau-          _res    Medium kann verdünnte Salzsäure oder  verdünnte Schwefelsäure verwendet werden.  Organische Säuren sind im allgemeinen weni  ger geeignet als die anorganischen Säuren, da  beispielsweise bei Verwendung von Essigsäure  die entsprechenden     ThiochromveTbindungen     als Nebenprodukte gebildet werden. Als Oxy  dationsmittel sind alle in saurem Medium       wirksamen    Oxydationsmittel, wie Wasserstoff  superoxyd, .

   Salpetersäure, Brom, Chlorat,       Chromat    und     Permanganat,    verwendbar. Die       Thiothiazolonverbindungen    können     mittels     dieser Methode leicht und bei tiefer     Tempera-          tur    zu     Thiazoliumverbindungen    oxydiert wer  den. Es genügt, die theoretische Menge des  Oxydationsmittels zu verwenden. Es ist nicht  ratsam, einen Überschuss an Oxydationsmittel  zu verwenden, da die Oxydation in diesem  Fall zu weit fortschreiten kann. Die neue Re  aktion kann in folgender Weise formuliert  werden:      R =     Alkyl;        R'=    H oder     Acyl;    X = Säure  rest.

    



  Vitamin     B1    und dessen therapeutisch wert  volle Homologe können mittels dieses Ver  fahrens viel leichter und in     reinerer    Form    dargestellt werden als nach den bereits be  kannten Verfahren.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin  B1-Mononitrat, welches dadurch gekennzeich  net ist, dass ein     Thiothiazolon    der Formel  
EMI0002.0007     
    wobei X ein     H-Atom    oder     eine        Acylgruppe     darstellt, welche     in        saurem        Medium    verseift  wird, in einem sauren Medium oxydiert und  mit einer     Nitrationen    abgebenden Verbindung  zur Reaktion gebracht wird.         Als        Acylderivat    kann man zum Beispiel  das     Acetylderivat    verwenden.  



  Als saures Medium kann man zum Bei  spiel ein wässeriges Medium     verwenden,    das  Salpetersäure enthält, die gleichzeitig die       Funktion    der     Nitrationen    abgebenden Ver  bindung ausübt. Die Salpetersäure kann dem       Reaktionsmediiun    dadurch zugeführt werden,  dass man das Nitrat der Ausgangsverbindung,  welches durch Umsetzung der letzteren mit  verdünnter Salpetersäure erhältlich ist, in  Wasser suspendiert. Das Nitrat löst sich dabei  unter     Zerfall    in Salpetersäure und in die       Thiothiazolon-Ausgangsverbindung.    Bei der  Oxydation geht dann nach Massgabe des Ver  brauches der Ausgangsverbindung fortlaufend  weiteres Nitrat in Lösung.

   Die in Freiheit ge  setzte Salpetersäure reagiert mit dem Oxy  dationsprodukt unter Bildung seines Mono  nitrats.    <I>Beispiel 1</I>    Zu einer Mischung von 20 Teilen N-[2'  Methyl-4'-amino     pyrimidyl-(5')]-methyl-4-me-          thyl-5-(,B-oxy-äthyl)-thiothiazolon-(2),    80 Tei  len Wasser und einem Teil Schwefelsäure  werden unter Eiskühlung und Rühren 23  Teile Wasserstoffsuperoxyd zugesetzt, worauf    die Lösung klar     wird.    Nach Beendigung der  Reaktion wird-     eine    Lösung von 2 Teilen Ba  riumhydroxyd zugesetzt und der entstandene  Niederschlag     abfiltriert.    Die Lösung enthält  etwa 20 Teile     N-[2'-Methyl-4'-amino-pyrimi-          dyl-(5')

  ]-methyl-4-methyl-5   <B>(ss</B>     -oxy-äthyl)-          thiazoliumsulfat        (Vitamin-B1-Sulfat).    Die Lö  sung     wird    unter vermindertem Druck auf  etwa 50 Teile eingedampft, worauf man 8,8  Teile     galiumnitrat    zusetzt. Man entfärbt die  Lösung mit einer kleinen Menge Holzkohle  und setzt dann bei 40  C unter Rühren lang  sam 4 Teile     Natriiunbicarbonat    hinzu, um das       pu    auf     6,2-6,4    zu bringen. Es scheidet sich  dann das     Vitamin-B1-Mononitrat    ab. Nach  Abkühlen der Lösung werden die Kristalle       abfiltriert    und mit Eiswasser gewaschen.

   Die  Ausbeute beträgt 13 Teile. Nach     @Umkristalli-          sation    aus Wasser     schmelzen    dieselben bei  193  C.  



       Beispiel   <I>2</I>  In eine Suspension von 5,7g     N-[2'-Methyl-          4'-amino-pyrimidyl-(5')    ]     -methyl-4-methyl-5-          (,B-oxy-äthyl)-thiothiazolon-(2)-mononitrat    in  25 Teilen Wasser, in welchen das Nitrat in  folge Zerfall in Salpetersäure und freie     Thio-          thiazolonverbindung    teilweise gelöst ist, lässt  man 5 Teile einer     301/eigen    Wasserstoffsuper  oxydlösung unter Rühren     eintropfen.    Mit  fortschreitender Oxydation lösen sich weitere  Mengen des Mononitrats im Reaktionsmedium  auf.

   Das Rühren wird bis zum Ende der  Reaktion, das heisst etwa 20 Minuten, fort-      gesetzt. Es wird dann in die Reaktions  mischung tropfenweise eine Lösung von Ba  riumhydroxyd zugegeben, bis sich kein Nieder  schlag an     Bariumsulfat    mehr bildet. Nach       Abfiltrieren    desselben wird die Lösung unter  vermindertem Druck eingeengt, wobei sich  Kristalle abscheiden. Das gebildet     Vitamin-          Bl-Mononitrat    wird mit Eiswasser gewaschen.  Die Ausbeute beträgt 3,2 Teile. Aus Wasser    umkristallisiert, zeigen die Kristalle einen       Schmelzpunkt    von 193  C.  



  Die     in    diesem Beispiel     verwendete    Suspen  sion kann so erhalten werden, dass man granu  liertes N- [     2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl-    (5') ]       methyl-4-methyl-5-(ss-oxy-äthyl)-thiothiazolori-          (2)    in verdünnte Salpetersäure gibt und das  sich abscheidende Mononitrat in Wasser sus  pendiert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Vitamin-BI-lvlononitrat, dadurch gekennzeichnet, dass ein Thiothiazolon der Formel EMI0003.0014 in welcher X ein H-Atom oder eine Acyl- gruppe darstellt, die in saurem Medium ver seift wird, in einem sauren Medium oxydiert und mit einer Nitrationen abgebenden Verbin dung zur Reaktion gebracht wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Oxydation durch Zugabe eines Oxydationsmittels erfolgt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Oxydation aul- elektrolytischem Wege erfolgt.