Procédé de préparation d'un dérivé de la tétracycline La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la tétracycline, qui, sous forme de base li bre, répond à la formule suivante
EMI0001.0004
La titulaire a décidé d'appeler ce composé anhydrotétracycline, en se basant sur la no menclature admise dans ce domaine.
Comme le montre la formule ci-dessus, l'anhydrotétracycline est une base azotée qui est capable de former des sels d'addition avec des acides, de la manière qui est typique pour toutes les bases azotées. Ainsi l'anhydro- tétracycline forme des sels d'addition avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide acétique ou d'au tres acides de ce type.
L'anhydrotétracycline et ses sels d'addition avec des acides sont utilisables dans plusieurs domaines. Ainsi, par exemple, ils sont utili- sables comme germicides. On a constaté que ces composés possèdent une activité germi- cide vis-à-vis d'un grand nombre de bactéries gram-positives et gram-négatives. Ils présentent toutefois un intérêt particulier en tant qu7inter- médiaires utilisables dans la préparation de composés possédant une forte activité anti biotique.
Le procédé suivant la présente invention est caractérisé en ce qu'on fait agir de l'acide iodhydrique sur un sel d'acide de la chlortétra- cycline pour obtenir, par déchloruration et déshydratation intramoléculaire, l'iodhydrate de l'anhydrotétracycline.
Le sel ainsi obtenu peut être traité par une substance alcaline, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, dans le but d'obtenir l'an- hydrotétracycline sous forme de base libre.
Comme composé de départ pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention, on peut utiliser, par exemple, le chlorhydrate de la chlortétracycline. On peut aussi partir de la chlortétracycline libre qui, lorsqu'elle est mise en contact avec l'acide iodhydrique, se trans forme d'abord en son iodhydrate. Sous l'action de l'acide iodhydrique,
la chlortétracycline su bit une déchloruration et une déshydratation intramoléculaire. La chlortétracycline et ses sels d'acides sont des composés connus qui peuvent être préparés par des méthodes connues.
L'acide iodhydrique peut être employé en solution à une concentration quelconque al lant jusqu'à environ 57 % de<I>Hl.</I> Pour des raisons de commodité, on préfère utiliser de l'acide iodhydrique à 48 ' /o. La réaction peut être effectuée pratiquement à n'importe quelle température appropriée, par exemple à la tem pérature ambiante. En général, il est pré férable d'utiliser des températures plus élevées, par exemple de 60 à 80o C ou même de 100o C, la réaction étant plus rapide à ces températures.
A la température ambiante la réaction est pratiquement terminée après en viron 80 heures, tandis qu'à environ 800 C elle est pratiquement terminée après une demi- heure à 1 heure. Lorsqu'on veut effectuer la réaction à une température relativement élevée ou pendant un temps prolongé, il est quelque fois avantageux d'ajouter une petite quantité de phosphore rouge pour éliminer l'iode libre qui se forme pendant la réaction.
L'exemple suivant montre comment on peut réaliser la présente invention.
<I>Exemple</I> On chauffe à 75 - 800 C 20 g de chlor- hydrate de chlortétracycline avec 300 cm3 de HI à 48 % pendant une demi-heure, après quoi on ajoute un volume égal d'eau et on refroidit la solution dans un bain de glace pen dant 2 heures.
On recueille le précipité d'iod- hydrate d'anhydrotétracycline brut qui se forme on le lave avec une petite quantité d'eau et on le met en suspension dans 500 cm3 d'eau. On ajoute ensuite, en agitant, 1 litre d'acétate d'éthyle dans l'espace de 10 minutes. Pendant ce temps, on ajoute suffisamment de NaOH pour maintenir le<I>pH</I> de la phase aqueuse à 4,5. On sépare ensuite la phase d'acétate d'éthyle et on épuise la phase aqueuse rési duelle, tout en la maintenant à un<I>pH</I> de 4,5, par une quantité supplémentaire de 1 litre d'acétate d'éthyle.
On réunit les extraits à l'acétate d'éthyle qui renferment l'anhydrotétra- cycline, sous forme de base libre, on les con centre jusqu'à siccité et on dissout le résidu résultant dans une quantité aussi faible que possible d'alcool bouillant (environ 2 litres). En refroidissant on obtient 12,5 g d'anhydro- tétracycline sous forme d'un précipité cristallin. Ce produit fond à environ 224-2260 C, avec dégagement de gaz, et présente un pouvoir rotatoire spécifique [a]D = -f- 249 (dans le cellosolve).
Process for the preparation of a tetracycline derivative The present invention relates to a process for the preparation of a novel derivative of tetracycline, which, in the form of a free base, corresponds to the following formula
EMI0001.0004
The licensee has decided to call this compound anhydrotetracycline, based on the accepted classification in this field.
As shown by the above formula, anhydrotetracycline is a nitrogenous base which is capable of forming addition salts with acids, in the manner which is typical for all nitrogenous bases. Thus anhydro-tetracycline forms addition salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, acetic acid or other acids of this type.
Anhydrotetracycline and its addition salts with acids can be used in several fields. Thus, for example, they are useful as germicides. These compounds have been found to possess germicidal activity against a large number of gram-positive and gram-negative bacteria. They are, however, of particular interest as intermediates which can be used in the preparation of compounds having a strong anti-biotic activity.
The process according to the present invention is characterized in that hydriodic acid is made to act on an acid salt of chlortetracycline to obtain, by dechlorination and intramolecular dehydration, the hydrochloride of anhydrotetracycline.
The salt thus obtained can be treated with an alkaline substance, for example an alkali metal hydroxide, in order to obtain the anhydrotetracycline in the form of the free base.
As the starting compound for carrying out the process according to the invention, it is possible to use, for example, chlortetracycline hydrochloride. It is also possible to start with free chlortetracycline which, when brought into contact with hydriodic acid, is first converted into its hydriodide. Under the action of hydriodic acid,
chlortetracycline undergoes dechlorination and intramolecular dehydration. Chlortetracycline and its acid salts are known compounds which can be prepared by known methods.
Hydriodic acid can be used in solution at any concentration up to about 57% <I> Hl. </I> For convenience, it is preferred to use 48% hydriodic acid. . The reaction can be carried out at virtually any suitable temperature, for example at room temperature. In general, it is preferable to use higher temperatures, for example 60 to 80o C or even 100o C, the reaction being faster at these temperatures.
At room temperature the reaction is substantially complete after about 80 hours, while at about 800 ° C. it is substantially complete after half an hour to 1 hour. When it is desired to carry out the reaction at a relatively high temperature or for a long time, it is sometimes advantageous to add a small amount of red phosphorus to remove the free iodine which forms during the reaction.
The following example shows how the present invention can be carried out.
<I> Example </I> 20 g of chlortetracycline hydrochloride with 300 cm3 of 48% HI are heated to 75 - 800 C for half an hour, after which an equal volume of water is added and cooled. the solution in an ice bath for 2 hours.
The crude anhydrotetracycline iodihydrate precipitate which formed was collected, washed with a small amount of water and suspended in 500 cc of water. Then, with stirring, 1 liter of ethyl acetate is added over 10 minutes. During this time, enough NaOH is added to maintain the <I> pH </I> of the aqueous phase at 4.5. The ethyl acetate phase is then separated and the residual aqueous phase is exhausted, while maintaining it at a <I> pH </I> of 4.5, with an additional quantity of 1 liter of d acetate. 'ethyl.
The ethyl acetate extracts which contain the anhydrotetracycline as the free base are combined, concentrated to dryness and the resulting residue dissolved in as little boiling alcohol as possible. (about 2 liters). On cooling, 12.5 g of anhydro-tetracycline are obtained in the form of a crystalline precipitate. This product melts at about 224-2260 C, with evolution of gas, and exhibits a specific optical rotation [a] D = -f-249 (in cellosolve).