CH329201A - Verfahren zur Herstellung von 4,17(20)-3-Keto-steroid-21-säurealkylestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4,17(20)-3-Keto-steroid-21-säurealkylestern

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CH329201A
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keto
acid
steroid
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Alexander Hogg John
Franklin Beal Philip
Hart Nathan Alan
Harris Jr Lincoln Frank
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Upjohn Co
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    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description


      Verfahren        zur        Herstellung    von     44.17(2o).3-Keto-steroid-21-säurealkylestern       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren     mir        IIerstelhmg    von     d4,17(zo)-3-IZ.eto-          steroid-21.-säurealkylestern,    das dadurch ge  kennzeichnet ist, dass man auf     d4,17(2o)-2-Ilalo-          gen-3-keto-steroid-21-säurealkjester    ein     ent-          halogenierendes    Mittel einwirken     lässt.     



  Als     enthalogenierendes        Mittel    verwendet  man vorzugsweise Zink und     Essigsäure.     Andere     typische    Vertreter von     geeigneten          Enthalogenierungsmit-teln    sind     Natriumjodid     in Aceton oder einem     Alkanol,        Chromylehlo-          rid,        entaktiviertes        Raney-Niekel    und ähnliche.

         tlewöhnlieh    wird zur     Erzieliuig    guter Aus  beuten an     enthalogeniertem    Produkt ein gro  sser     Überschuss    des     Enthalogenierungsmittels     verwendet und die Reaktion wird etwa bei  Zimmertemperatur     ausgeführt,    obgleich auch  etwas höhere und niedrigere Temperaturen  oft sehr befriedigende Ergebnisse zeitigen.  



  Dabei kann man so vorgehen, dass man zu  einer     Lösung        des        44>17(zo)_2-Iialogen-3-keto-          steroid-21-säurealkylesters    in     einem        organi=     sehen     Lösungsmittel    Zink und     Essigsäure    zu  fügt     und    die entstehende     Aufschlämmung    bei  Zimmer- oder höheren Temperaturen einige  Minuten     bis    einige Stunden rührt..

   Der resul  tierende halogenfreie     Steroidsäureester    kann  durch     Abfiltrieren    der ausgefallenen anorga  nischen Salze und     nachfolgende    Isolierung       des        Steroitlsäiir        eest.ers    aus dem Filtrat durch       Abdestillieren    des     Lösungsmittels    oder durch    Zugabe einer grossen Menge Wasser zum Fil  trat     isolier    werden.

   Die     so        dargestellten          A4,17(20-3-Ketä-steroid-21-sätuealkylest.er    kön  nen dann nach üblichen Methoden gereinigt  werden, wie     z.    B. durch fraktionierte     Kristal-          lisation    oder     Chromatographie.    Produkte mit  grosser Reinheit werden leicht durch     Chro-          matographieren    des     Reaktionsproduktes    über        Florisil     (Markenprodukt., ein     Magnesi-rnsili-          kat)    erhalten,

   wobei man nur vier Gramm        Florisil     pro Gramm     Steroid    benötigt.  



       Als        Ausgangsstoffe    für das vorliegende  Verfahren     verwendet    man     vorzugsweise    solche       A4,17(2o)-2-galogen-3-keto-steroid-21-säurealkyl--          ester,    deren     Alkylgruppe    ein niedriges     Alkyl     ist, wie z.

   B.     Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,          Butyl,        Isobutyl,        Amyl,        Hexyl,        Heptyl,        OktyT          oder    ähnliche,     besonders        Methyl    oder     Äthyl.          Besonders        wichtige    Verbindungen sind solche,  die in     11-Stellung    eine     f-Oxygruppe    oder eine       Ketogruppe    aufweisen,

   insbesondere weil     diese     Verbindungen leicht in das     wertvolle        Cortison          (Kend'alls    Verbindung E) und     Hydrocortison          (Kendalls    Verbindung F)     -umgewandelt    wer  den können.  



  Die     erfindungsgemäss        erhältlichen        d4,17(2o)-          3-Keto-steroid-21-säurealkylester        sind    wert  volle     Zwischenprod'akts        zur        Herstellung    physi  ologisch     wertvoller    bekannter und neuer     .Ste-,          roide.    So ergibt     zum    Beispiel die Behandlung  eines 3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21-säiire-           alkylesters    (nach Schützen der     3-Ketogruppe     durch Überführung in eine     Ketalgruppe,

      z. B.  eine     Äthylenglykol-Ketalgruppe,        wie    sie durch       Reaktion    mit     Äthylenglykol        in    Gegenwart  eines sauren Katalysators entsteht) mit einem       Reduktionsmittel,    das befähigt     ist,    sowohl die       Carbonsäureestergruppe    als auch die     Keto-          gruppe    zu     Hydroxygriippen    zu     reduzieren,     z.

   B. mit     Lithiiun        Aluminium-Hyclrid    oder  ändern     Alkalimetall-        Aluminiumhydriden,        und     darauffolgende Hydrolyse des     entstandenen          Reaktionsproduktes    mit Mineralsäure     11ss,21-          Dioxy-4,17(20)-pregn@atdien-3-on.    Diese     Ver-          bindung    oder ein     21-Ester    davon lässt sieh  leicht in     11ss,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,

  20-          dion        (Kendalls        Verbindungen    F) umwandeln,  indem man     mit        Osmiumtetroxyd        umsetzt,    wo  bei der     11ss,17a,20,21-Tetraoxy-4-pregnen-3-on-          17,20-osmiatester    entsteht, der :dann .z.

   B. mit       Perchlorsäure,    ihren Salzen,     Kalüunchlorat,          Wasserstoffperoxyd,        Dialkylperoxyden,    orga  nischen     Persäiuen,    wie     Peressigsäure    oder       Perbenzoesäure,    oder ähnlichen in einem Lö  sungsmittel, wie z. B. einem Äther oder einem  Alkohol, z.

   B. tertiärem     Butylalkohol    oder       Diäthyläther,    nach bereits bekannten Verfah  ren     fPrins    und     Reichstein,        Helv.        Chim.    Acta,  25, 300 (1942);     Ruzicka    und     Miielier,        Helv.          Chim.    Acta, 22, 755 (1939) J oxydiert wird.

    Verwendet man     für    die oben beschriebenen  Reaktionen     3-Keto-4,17(20)-pregnadien-21-          säurealkylester        ads    Ausgangsmaterial, so erhält  man     17a,21-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion    (Reich  steins     Verbindim:

  g    S), das durch     Sauerstoff-          anlagerung    mit     Mucorales-Pilzen    zu     11a,17a,          21-Trioxy-4-pregnen-3-on    ergibt, welches nach       Acylierung    in     21-Stellung    und Oxydation in       11-Stellung,    wie im USA-Patent     Nr.2602769          angegeben,        Cortison    liefert.  



  Wenn man in analoger     Weise    einen     3-Ket.o-          11-oxy-4,17        (20)-pregnadien-21-sälireadkylester     den gleichen Reaktionen     unterwirft,    wie sie  oben für die     Darstellung    -der     Verbindung    F  beschrieben     wurden,    wobei man aber die     11-          Hydroxylgruppe    vor der     Hydroxylierung    mit       Osmiumtetröxyd    (und der darauffolgenden  Oxydation, z.

   B. mit Chromsäure) zu einer       11-Ketogruppe    oxydiert, erhält man 17a,21-         Dioxy-4        pregnen-3,11,20-trion        (Kendalls    Ver  bindung E).  



  <I>Beispiel</I>  Zu einer     Lösung    von     2-Brom-3,11-diketo-          4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester    in  Benzol, Methanol und Essigsäure wird ein gro  sser     überschuss    von     Zinkstaub        zugegeben        und-          das        Cranze    dann mehrere Stunden gerührt.

    Die     Mischung    wird dann filtriert, das Filtrat  mit Wasser, einer gesättigten     Natriumbikar-          bonatlösung    und dann mit     Wasser    gewaschen       und        getrocknet.    Durch Eindampfen der ge  trockneten     Lösung    zur Trockne erhält man in  praktisch quantitativer     Ausbeute        3,11-Diketo-          4,17    (20)     -pregnadien-21-säuremethyl        ester.     



       Ähnlich    werden     3-Keto-lla-oxy-4,17(20)-          pregnadien-21-säuremethylester,        3-Keto-4,17-          (20)        pregnadien-21-säuremethylester,        3-Keto-          11        ss-oxy-4,17    (20)     -pregnadien    - 21-     säuremethyl-          ester    und' ähnliche aus den entsprechen  den     2-Bromverbindungen    durch Reduktion  der betreffenden Verbindung mit Zink in       Gegenwart    von     Essigsäure    hergestellt.  



       Anstatt    von den genannten     2-Bromderi-          vaten    gelangt man auch ausgehend von den  analogen     3-Chlorderivaten        zu    den entspre  chenden halogenfreien     Steroidsäurealkylestern.  

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von d4.17(20)-3- Keto-steroid-21-sä irealkylestern, dadurch ge kennzeichnet, dass man 44,17(20)_2_Halogen-3- heto-steroid-21-säurealkylester mit einem ent- halogenisierenden Mittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man von 2-Chlor- 3,1.1-diketo- 4,1.7 (20)-pregnadien-21-säiir eme- thylester ausgeht. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man von 2-Brom- 3,11-diketo-4,17 (20)-pregnadien-21-säurome- thylester ausgeht. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man von 2-Brom- 3-keto-lla-oxy-4,17 (20)-pregnadien-21-säure- methylester ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man von 2-Brom- 3-keto-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester ausgeht.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man von 2-Brom- 3-keto-11ss-oxy-4,17 (20)-pregna.dien-21-säure- methylester ausgeht. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da- dureh gekennzeichnet, dass man als Enthalo- genierungsmittel Zink und Essigsäure ver wendet. .
CH329201D 1953-04-01 1954-03-20 Verfahren zur Herstellung von 4,17(20)-3-Keto-steroid-21-säurealkylestern CH329201A (de)

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