CH330310A

CH330310A - Verfahren zur Herstellung von bicyclisch substituierten Aminoalkoholen

Info

Publication number: CH330310A
Authority: CH
Inventors: Wilfrid Dr Klavehn
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1953-03-14
Filing date: 1954-03-03
Publication date: 1958-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von bicyclisch substituierten Aniinoalkoholen Es ist bekannt, dass Abkömmlinge des 1-Plienyl-3-amino-propanol-1 der Formel C6115 (R) - C (OH) -CH, - CH, - NHz, wobei R.

einen Alky 1-, Cyeloalkyl- oder Asyl rest bedeutet, krampflösende Eigenschaften besitzen, die in verstärktem Masse denjenigen Aminoalkoliolen zukommen, die sieh vom 1 1'lienyl-l -ey elohexy 1-3-amino-propanol-1 ablei- teil und von diesem wiederum die Abkömm linge des Morpholins und Piperidins (voll.

Riiddy lt. 14I., Abstr. of Papers, Sept. 1916, ]1k; .l-. J. Denton u. 1I., Journal of the Ame- riean Chemieal Soeiet.y, Band 71, Seiten 2010 his ?056, 1919;

R.. W. Cunninghani, J. Pharm. Rxp. Tlierap. 1.949, Seite 151; britische Pa- teilte Nrn. 615136, 616198; 678951).

Den Lite- raturanaaben zufolge haben sich diese Amino- alkohole als wertvolle Spasmolytika erwiesel% Versuche haben ergeben, dass man neue, stark wirksame Verbindungen mit hervor ragendem spasmolytiseliem Effekt mit verhält nismässig geringen Nebenwirkungen und ge ringer Toxizität erhält,

wenn man an Stelle des Cyeloalkylrestes einen gesättigten oder un- tesätt.igten Bicyeloalkylrest in den Amino- alkohol einführt.

Gegeilstand des vorliegenden Patentes ist (leninaeh ein Verfahren zur Herstellung von l)ieveliseh substituierten Aminoalkoliolen der Formel
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worin Hl einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Asylreste substi tuierten Bicycloalkyl- oder =alkenylrest, R, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Cycloalkyl-,

Aralkyl- oder Asylreste substituierten Asyl rest, R3 einen a,ss-Alkylenrest, R.4 und R5 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cyclo- alky lrest oder zusammen mit dem Stickstoff atom einen heteroey clisellen Rest. bedeuten, das dadurch gekennzeichnet.

ist, da.ss man ein bieycloalkyliertes 1,3-Aminoketon der Formel
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mit einer den Rest R2 abgebenden aroma tischen Organometallverbindung oder ein aromatisches 1,3-Aminoketon der Formel
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mit einer den Rest R1 abgebenden bieyclo- alkylierten Organometallv erbindung umsetzt.

Als Organometallverbindungen kommen vor allem solche der Formel R1M bzw. R.M worin M ein Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenidrest bedeutet, in Frage.

Die nach dein erfindungsgemässen Verfah ren herstellbaren umgesättigten Aminoalkohole mit einem Bicy cloalkenyl-Rest können durch Hydrierung leicht in die entsprechenden Bi- cy cloalkylaminoalkohole übergeführt werden.

Versuche haben ergeben, dass Verbindun gen mit. gesättigtem und ungesättigtem Bi- ey eloalkylrest hinsichtlich ihrer therapeu tischen Wirkung keinen wesentlichen Unter schied aufweisen.

So gewinnt man beispielsweise das 3- Piperidino -1-phenyl-1- (bicyclo [ 2,2,7 ] -hepty l 2)-propanol-1, indem man entweder 3-Piper- idino-l-(bicyclo [2,2,1] -heptyl-2) -propanon-l. mit.

Phenylmagnesiiimlialogenid, oder indem man 3-Piperidino-l-pheny 1-propanon-1 mit (Bicyclo [2,2,11 -heptyl-2 )-magnesiumhalogenid umsetzt, oder indem man 3-Piperidino-l- (d5-bicyclo[2,2,1]-heptenyl-2)-propanon-1 bzw.

(A5-Bicyelo[2,2,1] -heptenyl-2) -magnesium- halogenid mit den vorgenannten aromatischen Reaktionskomponenten umsetzt und das ent standene 3-Piperidino-l-phenyl-1-(45-bicyelo- [2,2,1]-heptenyl-2)-propanol-1 nach üblichen Verfahren zum gesättigten Aminoalkohol hydriert.

Aus 3-Piperidino-1-(7-isopropyl-6- methyl-45-bicycio [2,2,2]-octeny 1-2)-propanon-1 mit. Pheny lmagnesiumhalogenid erhält man das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(7-isopropyl-6- inethyl-45-bicyclo [2,2,2]-octeny 1-2)-propanol-l .

Aus 3-Piperidino-1-(45-bicyclo[2,2,1]- heptenyl-2)-propanon-1 mit p-Tolylmagnesium- halogenid erhält man das 3-Piperidino-l-p- tolyl-1- (J5-bicyelo [2,2,1l_ - heptenyl-2) -propa- üol-1.

Die neuen bicyclisch substituierten Basen sind meist gut kristallisierende Verbindungen, welche sich unter vermindertem Druck ohne Zersetzung destillieren lassen und die mit anorganischen oder organischen Säuren meist gut. kristallisierende Salze bilden.

Beispiel 1 69,3 g 3-Piperidino-l-phenyl-2-methyl- propanon-1, C1.11, 20N1 vom Iip7 165-1680 C, werden in 300 cm3 wasserfreiem Benzol gelöst und im Verlauf einer Stunde bei 0 C zu einer ä.therisehen Organomagnesiumlösung ans 96 g (A5-Bieyelo[2,2,1]-heptenyl-2)-clilorid, 18,

5 g Magnesiumspänen und 300 em3 wasser freiem Äther hinzuge;Yeben. Das Reaktions- gemiseh wird eine halbe Stunde am R.üel,:- fluss gekocht und anschliessend der Äther ab destilliert, bis die Innentemperatur 65-70 C erreicht hat.

Zur Aufarbeitung wird die benzolisehe Lösung mit Eis und verdünnter Salzsäure behandelt, wobei sieh der grösste Teil des wenig wasserlöslichen Hydrochlorids des 3-Piperidino-l-phenyl-1-(A5-bieyclo[2,2,1]- hepteny 1-2) -2-methy l-propanol-1, C22H310N - HCl, vom F. 252 C abscheidet.

Durch Ausfällung einer methy lalkoholisehen Lösung des Hy dro- ehlorids mit wässerigem Ammoniak erhält man die freie Base als kristallines Pulver vom F. 130 C (ans Methanol-Wasser). Aus dem salzsauren Filtrat des Reaktionsgemisches kön nen durch Behandlung mit wässrigem Ammo niak in Gegenwart von Salmiak neben unver ändertem Ausgangsstoff weitere Mengen des Aminoalkohols gewonnen werden. Ausbeute 70-75 % der Theorie.

Die freie Base weist folgende Formel auf
EMI0002.0110
Beispiel 29 65 g 3-Piperidino-l-phenyl-propanon-1, C14H1sON, werden in 300 em3 Benzol gelöst und mit. einer Organomagnesiumlösung aus 96 g (.d5-Bieyelo[2,2,1]-heptenyl-2)-ehlorid, 18,5 g Magnesiumspänen und 300 cm3 Äther nach Beispiel 1 behandelt. und das Reaktions- gemiseh entsprechend aufgearbeitet.

Das 3- Piperidino -1-pheny 1-1- (d5-bieyclo [2,2,7 ] -hep- tenvl-2 )-propanol-1, C21H290N, schmilzt bei 101 C, sein Hydrochlorid bei 238 C. Der Stoff weist folgende Formel auf:
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Zur Gewinnung des entsprechenden ge sättigten Aminoalkohols werden 31,1 g der Base in 100 em3 halbnormaler Schwefelsäure gelöst und bei Zimmertemperatur mit Wasser stoff in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd hydriert. Nach 3 Stunden ist, nahezu die be rechnete Menge Wasserstoff aufgenommen.

Die wässrige Lösung wird filtriert und die freie Base mit verdünntem Ammoniak als kristallines Pulver gefällt. Das 3-Piperidino- 1-pbenyl-1-(bieyelo [2,2,1]-heptyl-2)-propanol-1, C2111310-,7, hat. Kp7 175-177 C und schmilzt, aus Aceton umkristallisiert, bei 105 C.

Aus- beute 80-85 % der Theorie. Die Verbindung weist folgende Formel auf
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Beispiel 3 22,1 g 3-Diäthylamino-l-(45-bicyelo[2,2,1]- liepteilyl-2)-propanon-1, C14H230N, vom Kp7 122-123 C, werden in 100 em3 Benzol gelöst, mit einer Grignardlösung aus 42,5 g Phenyl- bromid, 7,

2 g 1VTagnesiumspänen und 100 cm3 _Uher nach Beispiel 1 behandelt und das Reaktionsgemisch nach Beispiel 1 aufgearbei tet. Das 3-Diä.thyiamino-l-phenyl-1-(d5-bi- cy clo [2,2,1]-heptenyl-2)-propanol-1, C29H290N, siedet bei Kp9 163-167 C.

Die Verbindung weist folgende Formel auf: ,
EMI0003.0051
Aus 3-Diallylamino-1-(d5-bicyclo[2,2,1]- heptenyl-2)-propanon-1 gewinnt man durch Umsetzling mit Pheni>lmagnesiumbromid das 3- Diallylamino-l-phenyl -1- (d 5-bicyclo-heptenyl- 2)-propanol-1, C22H29ON, vom Kp7 184 bis 186 C.

Die Verbindung weist die folgende Formel auf
EMI0003.0063
Beispiel 4 23,3 g 3-Piperidino-1-(45-bicyelo[2,2,1)- heptenyl-2)-propanon-1, C15H230N, vom Kp7 123-126 C, werden nach dem vorigen Bei spiel mit Phenylmagnesiumbromid behandelt. Man erhält das 3-Piperidino-l-phenyl-1-(45- bieyclo [ 2,2,1 ] -heptenyl-2) -propanol-1, C21H29oN, vom F.111 C (aus Aceton).

Sein Hydro- chlorid schmilzt bei 271 C und ist die diastereomere Form des in Beispiel 2 beschrie benen ungesättigten Aminoalkohols.

Durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd gelangt man zu derselben gesättigten Verbindung wie in Bei spiel 2 beschrieben.

Beispiel 5 93 g des in Beispiel 4 verwendeten 3- Piperidino -1- (d5 -bicyclo [ 2,2,1 ] -heptenyl-2) - propärron-1 werden in .100 cm3 Benzol gelöst und mit einer Organomagnesiumlösung aus 171 g p-Tolvlbromid, 26,5g Magnesiumspänen und 400 cm3 Äther gemäss den vorigen Bei spielen umgesetzt zum 3-Piperidino-l-p-tolvl.- 1-(d5-bicyclo[2,2,

1] -heptenyl-2) -propanol-1, C2,H310N, vom F. 79 C; sein Hydrochlorid schmilzt bei 224 C.

Beispiel 6 30,3 g 3-Piperidino-1-(7-isopropvl-6-methvl- 45-bicyelo[2,2,2]-octenvl-2)-propanon-1 vom Kp7 170-175 C werden in 100 em3 Benzol gelöst und mit einer ätherischen Phenvlmagne- siumbromidlösung, die aus 47,1 g Phenv 1- bromid, 8 g Magnesiumbromidlösung, die aus 47,1g Phenvlbromid, 8 g Magnesiumspänen und 100 cm3 Äther bereitet wurde, nach Bei spiel 1 behandelt.

Man erhält das 3-Piperidino- 1-phenyl-1- (7-isopropyl-6-methyl-d5-bicyclo- [2,2,2]-cctenvl-2)-propanol-1, CzeH33ON, vom Kp7 235-23811 C als dickflüssiges Öl; sein Ilvdrochlorid schmilzt bei 91 C. Die freie Base weist folgende Formel auf:
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Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von bicvclisch substituierten Aminoalkoholen der Formel EMI0004.0038 worin R1 einen gegebenenfalls durch Alky 1-, Cycloalky 1-, Aralkvl- oder Ary beste substi tuierten Bicycloalkvl- oder -alkenvlrest, R., einen aeaebenenfalls durch Alkyl-, Cy elo- alky 1-,

Aralky 1- oder Arvlreste substituierten Ary lrest, R3 einen a,f-Alkv lenrest, R4 und R5 einen Alkvl-, Alkenyl-, Aralkvl- oder Cvclo- alkylrest oder zusammen mit dem Stickstoff atom einen heterocyclisehen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein bievelo- alkvIiertes 1,

3-Aminoketon der Formel EMI0004.0068 rnit einer den Rest. R." abgebenden aroma tischen Organometallverbinclung oder ein aromatisches 1,3-Aminoketon der Formel EMI0004.0073 mit einer den Rest R.r abgebenden bieyelo- alkvlierten Organometallverbindung umsetzt.

UNTERANSPRUCbl Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen unge sättigten Aminoalkohole mit einem Biev clo- alkeny 1-Rest durch Hydrierung in die entspre chenden Bieveloalkvlanrinoalkolrole überführt.