CH330672A

CH330672A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Info

Publication number: CH330672A
Authority: CH
Inventors: Ruzicka Leopold Dr Prof; Oskar Dr Jeger
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1954-10-08
Filing date: 1954-10-08
Publication date: 1958-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroiden Clegenstand der vorliegenden Erfindung ist. ein Verfahren zur Herstellung von Ste- roiden mit einem organischen Substituenten in 13-Stellung. Das erst vor kurzer Zeit isolierte hochwirk same neue Nebennierenrindenhormon Aldo- steron der Formel
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unterscheidet,

sich von den bekannten Steroid hormonen durch den neuartigen Substituenten in 13-Stellung. Diese Verbindung liess sich bisher nur durch Extraktion von Nebennieren gewinnen. Da. der Gehalt der Nebennieren an Atdosteron sehr klein ist, ist es nicht, möglich, das für die Therapie benötigte Aldosteron auf diesem Wege in genügender Menge zu erhalten.

Es ist daher ein Bedürfnis, neue, ergiebige Quellen für die Herstellung dieses Heilmittels zu erschliessen. Bis heute sind jedoch keine Verfahren bekanntgeworden, Aldosteron auf synthetischem Wege herzustel len. Ausgehend z. B. von den üblichen Aus gangsstoffen zur Herstellung von Steroidhor monen besteht die Schwierigkeit offensieht@ lieh darin, die Methylgruppe in 13-Stellung durch eine Al:dehydgruppe zu ersetzen.

Es wurde nun gefunden, dass in 13-Stel- lung durch einen organischen Rest (R) sub stituierte Steroide der Teilformel II erhalten werden, wenn man auf in 13-Stellung unsub- stituierte D-homo-12,1$-bisnor-Steroide der Teilformel I, worin R'0 eine freie oder ver- esterte Oxygruppe bedeutet, ein wasser- bzw. säureabspaltendes Mittel einwirken lässt.

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Als Rest R kommt vorzugsweise eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- gruppe, wie insbesondere die Nitrilgruppe, in Betracht. Die Ausgangsstoffe können gesättigt oder ungesättigt und. von beliebiger sterischer Kon figuration sein.

In 10-Stellung können sie Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte Methylgruppe enthalten. Beson- (Teres praktisches Interesse besitzen die Ver bindungen mit cis-Verknüpf img der Ringe A und B und .diejenigen, die ausgehend vom Kohlenstoffatom 5, d. h. in 4,5- oder 5,6- Stellung, eine Doppelbindung aufweisen.

Sie können weiterhin beliebig substituiert sein, beispielsweise in 17- bzw. 16- und 17-Stellung durch diejenigen Seitenketten, welche die Sterine,. wie Cholesterin, Stibgmasterin, Ergo sterin, die Ga1#lensäiiren, wie Desoxycholsäiire, Bisnor-, Nor- Lind Ätiansäuren, die Spirostane, wie Hecogenin, Rockogenin,

die Furostane und die Pregnane enthalten. Vorzugsweise verwendet man Verbindungen mit einer freien oder funktionell abgewandelten Oxy- oder Oxögruppe in 3-Stellung, wie z. B.

Ester, Äther, Thioester, Thioäther, Thiol- und Thion- ester, Acetale, Merkaptale, Enolderivate, wie Enolester, Enoläther oder Enamine, Hyd-ra- zone, Semicarbazone und! dergleichen.

Als Ausgangsstoffe in Betraeht. kommende, in 13-#Stellung unsubstituierte tertiäre 17a- Oxy-D-homo-12,18-bisnor-steroide sind, noch nicht bekannt. Sie lassen sich aus in 1-3-Stel- lung unsubstituierten 17a-Oxo-12,18-bisnor- steroiden, z.

B. durch Anlagerung von Blau säure, gewinnen, gemäss dem Schema
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Vor der Anlagerung an die 17a-Oxogruppe sollen allfällige weitere Oxogruppen, z. B. in 3-Stellung, z. B. durch Ketalisieriuig gessehützt werden.

Geeignete Wasserahspaltungsmittel sind die Ha.logenide .des Schwefels und Phosphors, vor allem Thionylchlorid und Phosphoroxy- chlorid, in organischen Basen, wie Pyridin oder Piperidin. Die Wasserabspaltung lässt sich aber auch mit. mehr oder weniger konzen trierten organischen oder anorganischen Säu ren oder deren Anhydriden, z.

B. Ameisensäure, Oxalsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Phosphor- pentoxyd, oder mit anorranisehen Salzen, z. B. Zinkehlorid oder Kaliumbisulfat, vorteilhaft. in Gegenwart von Verdünnungs- oder Lö sungsmitteln durchführen.

Anstatt von den 17-Oxyverbindungen kann man, wie gesagt, auch von dien entsprechenden Estern aus gehen.; diese können erhalten werden, indem man die Hy droxylgruppe in 17a-Stellung zu erst verestert, insbesondere mit.

einer Sulfon- säure, wie Methan- oder p-Toliiolsulfonsäure. Die Ester können zur Abspaltung von Säure mit Basen,7.B. Alkalien oder Erdalkalien, wie Natrium-, Kalium, Caleiumhy daoxyd oder -alkoholat, z. B. Kalium-tert.-Butylat, behan delt werden.

. Die Verfahrensprodukte sollen insbeson dere als Zwisehenprodukte zur Herstellung v an Heilmitteln dienen.

Im folgenden Beispiel sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 4,5,g 'üa-Aeetoxy-17a-oxy-17a-eyan-D-homo- 12,18-bisnor-cholansäuremetliylesterwerden in 40 cm3 Pyridin gelöst; unter Kühlung mit Eis gibt man 1,5 cm3 Thionylchl,oi-id zii und lässt die Mischung 12 Stunden bei Raumtem- peratur stehen.

Nach Zugabe von Eis und Wasser wird) das ausgefallene Reaktionspro dukt in Äther aufgenommen, der Äther nach einander mit verdünnter Salzsäure, verdünn ter Sololösung und Wasser gewaschen, ge trocknet und verdampft. Nach der chromato- graphisehen Reinigung erhält. man das d"-3a- t' lester-18-säiirenitril, das im ultravioletten Licht keine Absorption aufweist.

Die Tetranitromethanprobe ist posi tiv.

Der als Ausgangsstoff verwendete 3a-Acet- oxy -17a-oxy-17a.-cyan-D-homo,-12,18-bisnor- cholansäuremethylester lässt sich wie folgt her stellen 5 g äa-Benzoy1ox.3>-l'?-keto-ehoIansäurenie- thylester, gelöst in 14 cm-' Eisessig, 60 ein- Methanol und 40 ein-- Chloroform wer den bei 0 innert 20 Minuten mit 14,5 g Kaliumeyanidi versetzt.

Man lässt das Reak- tionsgemiseh noch weitere 30 Minuten bei :5 und 1 Stunde bei 20 stehen. Nach Zusatz von Äther wird mit. verdünnter Natriumbiear- honatlösung und Wasser gewaschen, getroek- net und verdampft, und man erhält auf diese Weise 4,8 g des rollen 3a-Benzoyloxy-12-oxy- 12-eyan-cholansäuremethylesters.

Zur Wasserabspaltung werden 4,5 g des obigen Cyanhydrines in 40 ein-' Py ridin ge löst, unter Kühlung mit. 1,5 cm3 Thiony lchlo- rid, versetzt. und das CTemisch 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Durch Ver dünnen des Reaktions-emisehes mit Äther und Waschen des Äthers mit.

verdünnter Salz- sä Lire und W assen Trocknen und Verdampfen des Äthers werden 4,3 g eines Öls gewonnen, -elches zur Reinigung an einer Säule aus 130 g Aluminiumoxyd (Akt.. 2/) ehromato- graphiert werden.

Mit Petroläther -Ben7-ol- (3 :l)-Cremiseh lasen sich insgesamt 3,7 g des 3a-Benzoy lo.@ -17a-methylen - D - homo -12- nor- eholansätiremethylester-8..säurenitril,s eluieren.

Die obige Verbindung(3,7 g) wird, in 100 em-' Methylenehlorid gelöst. und die Lö sung bei -70 ozonisiert.. Nach dem Abdestil- lieren des Lösungsmittels wird das Ozonid in 80 em3 Eisessig gelöst.

und die Lösun fl, nach Zugabe von 1 g Zink 11/2 Stunden auf dem @y asserbaclie erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit Natriumbiearbonatlösung und Was ser gewaschen, getroeknet und verdampft, und man erhält 3,7 ;

3a-Benzoyloxy-17a-oxo-12- nor-cholansä.uremethylester-18-säurenitril, die zwecks Ketonspaltung mit 10 g Kalium hydroxy d, gelöst in 100 eins Wasser-Methanol (3 :1) vermiseht und 4 Stunden auf dem Wasserbade erhitzt werden.

Die erhaltene Rollsäure wird mit. Diazomethan verestert und mit Aeetanhydrid-Pyridin nachaeetyliert. Man erhält 2,9 g 2a-Ae.etoxy-17a-oxo-D-homo-12,18- liisnor-eholansäuremethylester, der nach Um lösen aus Methanol bei 146-147 :schmilzt.

Zwecks Cyanhyd'rin-Bildung behandelt man 220 mg- des obigen Ketons mit einem Gemisch von 2 cm3 Blausäure, 1/2 cm3 Chloro- form und 0,2 em3 Triäthylamin über Nacht bei 20 .

Nach Zusatz von Äther wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdlampft und man erhält den 3a-Acetoxy-17a-oxy-17a- eyan-D-homo -12,18-bisnor- eho-Iansä-Lrremethyl- ester, der aus Methanol kristallisiert; I'. = 144 bis 146 (Zerr.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 13-Stel- lung durch einen organischen Rest (R) sub stituierten Steroiden der Teilformel EMI0003.0108 dadurch gekennzeichnet, dass man in 13-Stel- lung unsubstituierte D-homo-12,

18-bisnor-Ste- r oide der Teilformel EMI0003.0116 worin WO eine freie oder veresterte Oxy- gruppe bedeutet, mit wasser- bzw. säureab spaltenden Mitteln behandelt. L NTER.LN SPRÜ CHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da dureh gekennzeiehnet, da.ss man auf in 13 Stellung ungabstituierte 17a-Oxy-17a.-Cy an-D- homo-12,18-bisnor-steroid@e wasserabspaltende Mittel einwirken lässt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, daadiirch gekennzeichnet, dass man einen 17a-Oxy-17a-cya-n-D-homo- 12,18-bisnor-cholansäure.ester als Ausgangs- stoff verwendet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da.ss man 3a-Acetoxy-17a-oxy-17a-eyan-D- liomo-12,18-bisnor-cholansäuremethjester als Ausgangsstoff verwendet..