CH331991A

CH331991A - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther

Info

Publication number: CH331991A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Phil Suter; Hans Dipl Chem Zutter
Original assignee: Eprova Ag
Priority date: 1955-01-08
Filing date: 1955-01-08
Publication date: 1958-08-15
Also published as: US2838510A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther Gegenstand der Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung neuer bami.scher Äther der Formel
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oder ihrer Salze, in welcher Formel R.

ein Alkyl- oder Aralkylradikal, enthaltend 6 bis 8 Kohlenstoffatome, und R' ein verzweigte Alkylenradikal, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoff- atoine, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder einen reaktiven Ester der For m e1 R-X il mit einem Alkoholat eines Alkohols der Formel
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oder ein Alkoholat eines Alkohols der Formel R-OH IV mit einem reaktiven I,

ster der Formel
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wobei X eine reaktive Estergruppe bedeutet., s umsetzt. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I wertvolle und wirksame Lokal anästlietika darstellen.

Dieser Befund ist. un- o gewöhnlich, da die meisten bisher bekannt gewordenen allgemein verwendbaren Lokal anästhetika einen stark abweichenden cliemi- sehen Aufbau aufweisen [vergleiche zum Bei spiel Jenkins und Hartung: The Chemistry of organie medicinal products (lohn Wiley 1945) p. 358 ff.;

Loefgren: ,Studies an Local Anestheties, Diss. Stockholm 1948; Loefgren Arkiv Kein Miner. Geol. 18, 221 (1946) ; Büchi: Arzneimittelforschung 1952, 65].

Dank ihres einfachen chemischen Aufbauen - basische Körper mit alipliatischer Äther- gnippe - zeigen die neuen Verbindungen eine für den praktischen Gebrauch unbe schränkte Beständigkeit, was bei den heute gebräuchlichen Lokalanästhetika, welche hy- drolysierbare Ester- oder Amidgruppen ent halten, nicht einwandfrei der Fall ist.

Neben der anästhesierenden Wirkring bei der Infil- trations-, Leitungs- und der Oberflä.ehenan- ästhesie ist, den erfindungsgemäss erhältlichen Stoffen noch ein sehr willkommener zusätz licher Effekt. eigen.

Sie zeigen nämlich eine kräftige anämisierende bzw. vasokonstriktori- sehe @@Tirkung. Besonders gut lässt sich diese anämisierende Wirkung am Kaninchenauge mit. dem Hornhautmikroskop verfolgen. Bei Quaddel- und Schleimhaut-Anästhesieversu- ehen war die anämisierende Wirkung ebenso deutlich.

Diese vorteilhafte Eigenschaft ist. sehr überraschend, da die vorbekannten Lokal anästhetika gerade eine entgegengesetzte Wir kung zeigen. Sie wirken gewöhnlich hyperämi sierend. Die für den Gebrauch meist not- wendige vasokonstrikt,orische Wirkung muss bei ihnen zum Beispiel durch Adrenalin-Zu- satz erzeugt werden.

Lokalanästhetika - wie die erfindungsge mäss erhältlichen - mit eigener anämisieren- der Wirkung entsprechen daher einem aus gesprochenen, praktischen Bedürfnis. Die vor liegende Erfindung stellt demnach einen Fort schritt :dar.

Die besonderen, wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindun gen sind auffallenderweise eng mit. der Struk tur des Restes R (der Formel I) verknüpft-. Es wurde überraschend gefunden, dass Ersatz der n-Ilexylgruppe durch einen-Butaxy-äthyl- gruppe zLi einer Verbindung führt, welche die gefässkontrahierende (anämisierende)

Wir kung .der il-Hexylverbindung vollständig ein gebüsst hat und auch nur noch eine geringe lokalanästhesierende Wirkung (etwa. 1/,1 der jenigen von p-Ainino-benzoesäurediäthylamino- äthylester-hydrochlorid) aufweist. Ähnliche Verhältnisse ergeben sich auch beim Ersatz beispielsweise der n-Hexyl-oxy-i;

sopropyl- oder Benzyl-oxy-isopropyl-gruppe durch eine 41i Butoxy-phenoxy-propyl-gruppe [vergleiche Wright et a1., J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) 4396-98; Schmidt et a1. Anesthesia & Anal gesia 32 (l953) 418].

Auch bei diesem Ersatz geht die gefässkontrahierende (anämisie- rende) Wirkung verloren, und die Verwend barkeit des entstehenden Produktes wird durch das Auftreten von Irritationen, Gewebs- schädigüngen usw. stark eingeschränkt.

Beispiel 1 In 700 cm3 trockenem, heissem Xylol wer den 18,4 g Natrium (0,8 1M1) durch heftiges Rühren zu kleinen Tröpfchen verteilt. Heiz- badtemperatur etwa 130-140 .

Zu dieser Na- triumsuspension wird ziemlich rasch eine Lö sung von 116 g 1-(4'-1Vlorpholino)-propanol-(2) (0,8 Mol) - erhalten aus Propylenoxyd und Morpholin, Kp : 89 /9 mm - in 150 cm3 Xy 1o1 einlaufen gelassen. Das sich bildende Natrium- alkoholat des Morpholinopropanols ist in hei ssem Xylol völlig klar löslich.

Nach etwa 2- stündigem Rühren bei l30-140 am Rück- flusskühler ist. alles Natrium umgesetzt. Man lässt nun eine konzentrierte Lösung von 134 g n-Hexylbromid (0,8 1o1) in Xylol zur Alko- holat.lösung fliessen und hält die Reaktions- lösung noch etwa 3 Stunden unter Rühren auf 130-140 .

Nun wird abgekühlt. und ungeachtet. des ausgeschiedenen Natriumbromids mit 500 em3 2n-Sa1zsäure und hierauf noch zweimal mit je 100 em3 2n-Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Äther gewaschen und hierauf mit einem Überschuss an konzentrierter Natron lauge versetzt. Das sich ausscheidende, leichte Öl wird in frischem Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird getrocknet und das Lösungs mittel verdampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Kp. 78 /0,05 mm. Menge 144 g, das sind 79 11/o der Theorie.

Das neue 1-(4'-iVIorpholino) 2-hexyloxy-propaxi ist eine farblose, leicht bewegliche Flüssigkeit, die sich in allen gebräuchlichen organischen Lösungs mitteln, verdünnten wässerigen Mineralsäu ren, wässeriger Zitronen- und Milchsäure leicht, in Wasser dagegen kaum löst.

Mikro analyse berechnet. für C13II.7O.N (229,35) C = 68,07 /o, H = 11,87%, N = 6,11.0/0;

ge- funden C = 68,16 0/0, II = 71,65 %, N = 6,29 %. Durch Versetzen einer ätherischen Lösung der Base mit .Äther/Salzsäure erhält man das so fort. schön kristallisierende Hydrochlorid der Base.

Dieses lässt sich aus Benzol, sehr viel Benzin, aus Benzol/Benzin oder am besten aus relativ wenig Essigester umkristallisieren. Es schmilzt bei 13-4-135 und ist ausser in Kohlenwasserstoffen, Äthern und Estern in fast allen gebräuchlichen organischen Lösung-- mitteln und auch in Wasser leicht löslich.

Beispiel 2 a.) 7.5 g 1-(4'-Morpholino)-propanol-(2) werden unter Kühlung v oisichtig zu 15 em3 Thionylchlorid in 150-200 cm3 Chloroform getropft.

Die Reaktionsmischung wird an schliessend 2-3 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluss gekocht. 'Nun wird auf ein Volu men von etwa 100 em3 eingeengt und die dunkle Reaktionslösung unter gutem Um schwenken in 500-600 em3 trockenen Äther gegossen. Die entstehende kristalline Fällung wird abgenutscht, mit, Äther gewaschen und hierauf aus etwa 400-500 em.3 Aceton unter Verwendung von etwas Aktivkohle umkristal lisiert.

Man erhält. praktisch fablose Kristalle des neuen 1-(4'-Morpholino)-2-chlor-propan- hydrochlorids vom Smp. 173-174 . Ausbeute 12 g, das sind etwa. 60% der Theorie. Mikroanalyse berechnet für C7H1$ONC12:

C = 42,01%, H = 7,56%, N = 7,00%; gefun- den C =42,38%, 11=7,61"/o, '\#= 6,78%. Ionogen gebundenes Cl- berechnet:

17,721/o, gefunden 17,41%. Diese Verbindung dient. als Aiusganbgsst.off für die folgende Reaktions stufe b).

b) 100 c-m3 trockenes Xylol werden mit 2,3g Natriummetall (0,1 Mol) versetzt. Durch kräftiges Rühren bei etwa 120-130 wird das Natrium zu kleinen Tröpfchen verteilt.

Nun werden rasch 11 g n-Hexa.nol (0,108 Mol) zu ( gesetzt. Es tritt. eine mässige Reaktion ein, und es entsteht freier Wasserstoff. Nach einigen Minuten beginnt. sieh die Lösung zu trüben und n-CEHi.- 0-Na scheidet sich als freie, weisse Masse aus. Nach etwa 1Stündigem Rüh ren und Erhitzen ist praktisch alles Natrium umgesetzt..

Nun werden nach Abkühlung im Laufe von etwa 15 Minuten 10 g festes 1-(4'- llorpholino)-\_'-chlor-propan-hydroehlorid (0,05 1o1) zur Reaktionsmischung gefügt. Man rührt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur und hierauf eine Stunde bei etwa 100-120 . Nach dem Abkühlen wird wie im Beispiel 1 näher beschrieben wurde aufgearbeitet.

Ex traktion des Produktes mit 100 em3 2n-Hcl, ausäthern des Extraktes, versetzen mit einem Z'bersehuss von Natronlauge, ausäthern, ver dampfen, destillieren des Rückstandes im Vakuum.

Man erhält 8,1 g 1.-(4'-Morpholino)- 2-hexyloxy-propan, das sind: 71% der Theorie. Beispiel 3 Auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 wer den durch Umsatz von 58 g 1-(4'-Morpholino)- 2-oxy-propa.n (0,4 Mol) mit.

9,3g Natrium- metall (0,404 Mol) in Xylol und darauffolgen- dem Umsatz mit 51g Benzylehlorid (0,403 Mol) 73,5 g 1-(4'-Morpholino)-2-benzyloxy- propan erhalten, das sind 78% der Theorie. Die neue Verbindung siedet bei 105 /0,01 mm.

Sie ist leicht löslich in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und verdünnten Mineralsäuren, dagegen kaum löslich in Was ser. Mikroanalyse berechnet für C14H2102N (235,32) C = 71,45%, H = 9,00 %, N = 5,95 %;

gefunden C=71.,69%, H=8,71%, N=5,84%.

Das Hydrochlorid der neuen Base schmilzt ; bei 137-138 . Es ist. leicht löslich in Wasser und Äthanol, dagegen nur wenig löslich in Äther, Petroläther, kaltem Benzol und Essig- ester. Es lässt sich aus Benzol, Aceton oder Essigester umkristallisieren.

Mikroanalyse berechnet für C1A202NC1 (271,79) C = 61,86 0/0,H = 8,16 %, N = 5,15 0/0, Cl =13,05;

gefunden C =,62,05'/o, H = 8,350/0, N = 4,92%, Cl = 13,11%.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther der Formel EMI0003.0151 oder ihrer Salze, in welcher Formel R ein Alkyl- oder Aralkylradikal, enthaltend 6 bis 8 Kohlenstoffatome und R' ein verzweigtes Alkylenradikal, enthaltend 3 bis 6 Kohlen stoffatome, bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

dass man entweder einen reaktiven Ester der Formel R-X mit einem Alkoholat eines Alkohols der For mel EMI0003.0160 oder ein Alkoholat eines Alkohols der Formel R-OII mit einem reaktiven Ester der Formel EMI0003.0163 wobei X eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzt.