CH331998A - Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-oxysteroiden - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     3.Keto-oxysteroiden       Das     sehweiz.    Patent Nr. 322242 bezieht sieh  auf ein     Verfahren    zur Herstellung neuer     Ena-          minderivate    von     3-Ketosteroiden,    das dadurch       Pekennzeiehnet    ist, dass man ein     3-Keto-steroid     mit     einem    sekundären Amin umsetzt.  



  Die     Überführung    von     3-Keto-steroiden    in  die     I:naminderivate    stellt ein wertvolles Ver  fahren zur     Blockierung    der     3-Ketogruppe    dar;  die     3-Ketogruppe    kann nach Durchführung  weiterer Umwandlungen im Steroidmolekül  durch einfache Hydrolyse leicht und mit  hoher Ausbeute wieder regeneriert werden.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  nun ein Verfahren zur Herstellung von     3-          Ket.o-oxysteroiden,    das dadurch gekennzeich  net ist,     da.ss    man     3-Keto-steroide,    die minde  stens eine weitere     Carbonylgruppe    im Mole  kül enthalten, durch Umsetzung mit einem       sekundären    Amin, vorzugsweise     Pyrrolidin,    in  die entsprechenden     3-Dnaminderivate    über  führt, in diesen die freien     Carbonylgruppen     zu     Ilydroxylgruppen    reduziert, vorzugsweise  mit     Lithium-Aluminilimhydxid,

      und in den so  erhaltenen     Enaminderivaten    die     3-Ketogruppe     durch Hydrolyse wieder herstellt.  



  Wenn man     Lithium-Aluminiumhydrid    als       Reduktionsmittel    verwendet, so findet die       Wiederherstellung    der     3-Ketogruppe    in der  Regel gleichzeitig mit der Zerlegung der bei  der Reduktion gebildeten Komplexverbindung  statt.

      So kann man zum Beispiel das physiolo  gisch aktive Hormon     Testosteron    aus     4-Andro-          sten-3,17-dion    über das     Enaminderivat    her  stellen, indem man das     4-Androsten-3,17-dion     in das     3-(N-Pyrrolidyl)-3,5-androstadien-17-          on    überführt und in dem so geschützten     Ke-          ton    die     17-Ketogruppe    zur     17-Oxy-gruppe     reduziert.

   Regeneriert man anschliessend im       3-(N-Pyrrolidyl)-3,5-androstadien-17-ol    die     3-          Ketogruppe,    so erhält man     4-Androsten-17-ol-          3-on,    das heisst Testosteron. Bei Verwendung  von     3-Keto-steroiden    mit zusätzlichen     Keto-          gruppen    an irgendeiner andern Stelle des  Moleküls kann man in gleicher Weise vor  gehen.  



  Die Ausgangsstoffe können im Kern wei  tere     Substituenten,    wie z. B.     Oxy-,        Acyloxy-,          Carbalkoxygruppen    usw., tragen, die sich an  einem oder mehreren der     Kohlenstoffatome     des Kernes, z. B. in     Stellung    7, 11, 12, 17 oder  andern Stellungen, befinden können. Ausser  dem kann der Kern Doppelbindungen auf   -eisen. Diese Doppelbindungen können iso  liert oder konjugiert sein und können auch  mit dem     Carbonylsaiierstoffatom    in     3-Stellung     konjugiert sein.

   Wenn     4(5)-Doppelbindung     vorhanden ist, so verschiebt sich die     4(5)-          Doppelbindung    während der Reaktion in die  5 (6) -Stellung. In     17-Stellung    des     Kernes    kann  eine Seitenkette vorhanden sein, z. B. eine sol  che, wie sie in natürlichen     Steroiden,        wie    in      den     Sterinen,    Gallensäuren und     Pregnanen,     vorkommt oder eine aus einer solchen durch       Substition    oder teilweisen Abbau erhaltene.  



  Beispiele von solchen als Ausgangsstoffe  in Frage kommenden     Ketosteroiden    sind zum  Beispiel     Sterine,    wie     Cholestan-3,6-dion,        11-          Keto-progesteron,        Pregnan-3,20-dion,        Pre-          gnan-3,11,20-trion,        Cortison,        21-Acyloxy-17a-          oxy-pregnan-3,11,20-trion,        Androstan-3,17-          dion,        4-Androsten-3,17-dion.     



  Die     Enaminderivate    erhält man vorzugs  weise durch Erhitzen des     3-Keto-steroids    mit  dem sekundären Amin in einem organischen  Lösungsmittel unter fortlaufender Entfer  nung des bei der Reaktion entstehenden Was  sers. Das Wasser kann durch     azeotrope    De  stillation oder mittels einer basischen, anorga  nischen, Wasser bindenden     Verbindung,    wie       Kaliumkarbonat,        Caleium-    oder     Bariumoxyd     und dergleichen, erfolgen.

   Die Bildung sol  cher     Enamine    erfolgt bei Temperaturen zwi  schen etwa 25 und etwa 150  C, vorzugsweise  zwischen 40 und 110  C, zweckmässig bei der       Rückflusstemperatur    des Reaktionsgemisches,  doch stets unterhalb der Zersetzungstempera  tur des     EndprodLrktes,    das heisst des     Enamins.     Die Reaktionszeit     variiert    je nach der Reak  tionsfähigkeit des Amins und der Reaktions  temperatur. Gewöhnlich ist im bevorzugten  Temperaturbereich eine Reaktionszeit von 30  Minuten bis zu 20 Stunden vorteilhaft.

   Die  bevorzugte Menge des sekundären Amins ist  4     Mol    Amin pro     Mol        Steroid;    doch kann man  allgemein mit. Mengen von etwa 1-20     Mol     Amin oder mehr arbeiten. Als Lösungsmittel  eignen sich     Diäthyläther,        Tetrahydrofuran,     ein     überschuss    des Amins, Benzol,     Xylol,    To  luol,     Pentan,        Ilexamin    und dergleichen.  



  Zur Förderung der Reaktion und Erhö  hung der Ausbeute kann man einen sauren  Katalysator, wie     p-Toluolsulfosäure,        Naphtha-          linsulfosäure,    Schwefelsäure     und    dergleichen,  zusetzen, wobei gewöhnlich die     p-Toluolsulfo-          säur    e bevorzugt wird. Manchmal, besonders  wenn das Amin schwer reagiert, kann man  unter Anwendung von     Druck    in einer Bombe  arbeiten.

      Als sekundäre Amine kann man     Dialkyl-          amine,    wie     Diäthylamin,        Dipropylamin,        Di-          butylamin,        Dihexylamin,        Diocty        lamin    und     Di-          dodecylamin;        Cycloalkylamirie,    wie     Diey        clo-          hexylamin    und dergleichen;

       eyclische    Amine,  wie     Piperidin,        Pyrrolidin,        Tetrahydroehinolin,          Oxazolidin        (Tetrahydrooxazol),        llorpholirr     und dergleichen;     Aralkylalkylamine,    wie N  llethy     1-benzy        lamin,        N-Ätlryl-benzylamin    und  dergleichen; substituierte     Dialkylamine,    wie       Diäthanolamin    und dergleichen;

   und     Aryl-          alkylamine    wie.     N-141ethyl-anilin,        N-3lethyl-          toluidin,        N-Methyl-anisidin    und dergleichen,       verwenden.     



  <I>Beispiel.</I>       a)    Eine Lösung von 8,58g (0,3     Mol)        4-          Androsten-3,17-dion    und 10,02     cm3    (0,l2     Mol)          Pyrrolidin    in 150     em3    Benzol wird in einem,  Kolben mit     Rüekflusskübler    und Wasserfän  ger unter Rühren 3 Stunden kräftig am     Rüek-          fluss    erhitzt, nach welcher Zeit die theoretische  Menge Wasser aufgefangen worden ist.

   Die  Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne  eingedampft und der gelbe, kristalline     Rüek-          stand    mit 50     cm3    Methanol verrieben. Nach  sechsstündigem Kühlen bei 4  C wird filtriert,  mit 23     em3    kaltem Methanol     gewasehen    und  getrocknet.

   Die Ausbeute an     3-(N-Pyrrolidyl)-          3,5-androstadien-17-on    ist 9,15 g (90      /o).       b) In einen     Soxhlet-Kolben        gibt    man eine  Lösung von 3,8 g (0,10     111o1)        Lithium-Alumi-          niumhydrid    in 1600     em3    wasserfreiem Äther,  und in die Extraktionspatron 6,09 g (0,018)  hol)     3-(N-Pyrrolidyl)-3,

  5-androstadien-17-on.     Dann wird am     Rückfluss        erwärmt.    Die kon  densierten zurückfliessenden Dämpfe lösen das       Steroid    und bringen es in den Kolben, wo die  Reduktion     erfolgt.    Nach 45 Minuten ist alles       Steroid    aufgelöst. Die Mischung wird gekühlt,  durch Zugabe von 10     cm3    Wasser vorsichtig  zersetzt und mit Benzol extrahiert. Die     Ben-          zollösung    wird getrocknet und eingedampft.

    Man erhält 5,25 g (86     "/m)    rohes     3-(N-Pyrroli-          dyl)-3,5-androstadien-17ss-ol.    Eine aus     Methy-          lenchlorid-Methanol    umkristallisierte Probe  gibt gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 133 bis  137  C           :Analyse:         /oa    berechnet für     Cz3H35ON:    N 4,13  gefunden:

   N 4,07  e) Eine Lösung von 4,25 g     3-(N-Pyrroli-          dyl)-3,5-androstadien-17ss-ol    (hergestellt wie  unter     b    beschrieben), 7,5 g     -,atriumaeetat,     8     cin3    Wasser und 2     em3    konzentrierte Salz  säure in 150     em3    Methanol     -wird    am Rückfloss       :;    Stunden gekocht. Die     Lösun-    wird hierauf  mit 200     em3    Wasser verdünnt, abgekühlt und       vom    ausgefällten Testosteron     abfiltriert.    Letz  teres     wird    mit.

   Wasser gewaschen und     get.rock-          i)et.        Die        Ausbeute        beträgt        2,04        g        (73        %);     Schmelzpunkt     149-150     C).  



       Gleieh    wie im vorstehenden. Beispiel kann  man, ausgehend von andern     3-Keto-steroiden     mit zusätzlichen     Carbonylgruppen,    zu den       entsprechenden        3-Keto-oxysteroiden    gelangen,  die an sieh bereits physiologisch aktive     Ste-          roidhormone    sein können oder sieh in aktive  Verbindungen überführen lassen.

   So erhält  man zum Beispiel aus     3-(N-Pyrrolidyl)-3,5-          androstadien-11,17-dion    und aus     3-(N-Pyrro-          liclyl        )-3,5-pregnadien-lla-ol-20-on    durch Re  duktion mit     Lithium-Aluminiumhydrid    oder       andern    Reduktionsmitteln und     Wiederlierstel-          lung    der     3-Ketogruppe    durch saure     11vdro-          lyse    das     11',-Oxv-testosteron    bzw.

   das     11a,20-          I)ioxy        -4-pregnen-3-on.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-oxy- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Keto-steroide, die mindestens eine weitere Carbonylgruppe enthalten, durch Umsetzung mit. sekundären Aminen in die entsprechenden -Enaminderivate überführt, in diesen die a<B>2</B> freien Carbonylgruppen zu Hydroxylgruppen reduziert. und in den so erhaltenen 3-Enamin- deriv aten der Oxysteroide die 3-Ketogruppe durch Hydrolyse wieder herstellt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss die Reduktion mit Lithitim-Aluminiumhydrid erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da: durch gekennzeichnet, dass man 4-Androsten- 3,17-dion mit einem sekundären Amin in das entsprechende 3-Enaminderivat überführt, dieses zum 3-Enaminderivat des 3,5-Androsta- dien-l.7-ol reduziert und letzteres zum Testo- steron hydrolysiert. 3.

   Verfahren nach Unteranspruch 2, da durch gekennzeichnet, dass man als sekundäres Amin Pvrrolidin verwendet.