Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der Körperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuekerwert von Versuehstieren, zum Beispiel von Hunden, zu senken. So führt zum Beispiel p-Amino-benzol-sulfamido-iso propyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre und Jean Reuse, Arch. neerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].
Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N Benzol-sulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl N'-phenyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N', N' diäthyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harn- stoff, N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/29).a Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nieht erlangt. Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der ameri kanisehen Patentsehrift Nr. 2390253 und der französischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonyl- harnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel
R-SO2=NH-CO-NH-R1, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder un- gesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- sehen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis S Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylearbamin- säurehalogenide der Formel R-S02-NH-CO-Flal mit primären Aminen der Formel R1-NH2 umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organisehen Basen in entsprechende Salze überführt werden. Es kann von Vorteil sein, mit einem Überschuss an primärem Amin zu arbeiten.
Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methylphenyl, insbesondere p-Methyl-Phenyl, Äthylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl, Hexylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Chlorphenyl und Bromphenyl. Die Substituenten können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung des Phenylrestes, gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halogen- alkyl-, Halogen-alkoxy-und Dihalogen-phenylreste in Betracht kommen.
Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Ri kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Buteny], Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl', Hexahydrobenzyl.
Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.
Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen stark zurückgehen.
Die primären Amine, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoff- atomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen ebenfalls zurückgehen.
Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. GegebenenfalIs kann in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet werden ; es ist im allgemeinen aber möglich, von der Verwendung eines Lösungsmittels abzusehen.
Als nach dem Verfahren gemäss der Er- findung verwendbare Ausgangsstoffe seien genannt : Benzolsulfonylcarbaminsäurechlorid, 4-Methyl-benzolsulfonylcarbaminsäurecWorid, 4-Äthyl-benzolsulfonylcarbaminsäureehlorid, 4-n-Propyl-benzolsulfonylearbaminsäure- chlorid, 4-Isopropyl-benzolsulfonylcarbaminsäure chlorid, 4-n-Butylbenzolsulfonylearba. minsäurechlorid, 4-Isobutyl-benzolsulfonylcarbaminsäure- chlorid, 4-Methoxy-benzolsulfonylcarbaminsäure- chlorid, 4-Äthoxy-benzolsulfonylearbaminsäureehlorid.
An Stelle von Carbaminsäureehloriden sind selbstverständlich auch andere Carbaminsäurehalogenide anwendbar. An Stelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entspre chenden in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden. Weiterhin kommen in Betracht : Halo genbenzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl-chlorbenzol- und Methoxy-chlor-benzolsulfonylearbamin- säurehalogenide.
Ebenso können beispielsweise Dimethylbenzolsulfonylcarbaminsäurehaloge- nide, Dimethoxybenzolsulfonylcarbaminsänre- halogenide, Methoxymethylbenzolsulfonylcarh aminsäurehalogenide und Dihalogenbenzolsul fonylearbaminsäurehalogenide als Ausgangs- stoffe verwendet werden.
Als primäre Amine der Formel Ri-N-H., kommen beispielsweise in Betracht : Alkyl- amine : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, n- Butylamin, Isobutylamin, see.-Butylamin, tert.-Butylamin, Penty'lamin- (1), Pentyl- amin-(9-), Pentylamin-(3), 31-Methylbutylamin- (1), 2-Methyl=butylamin-(1), 2,2-Dimethylpropylamin- (1), 3-Methyl-butylamin- (2), Hexylamine, wie Hexylamin-(1) lmd 2-Me- thyl-pentylamin-(l), Heptylamine, wie Hep tylamin- (1), Heptylamin- (4), Octylamine, wie Oetylamin- (1) ; Alkenylamine :
Allylamin und Crotylamin ; Cycloalkylamine : Cyclo- hexylamin und Cyelopentylamin ; Cycloalkyl- alkylamine : Cyelohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin.
Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuekerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung fin- den. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkaliearbonate oder-bicarbonate, ferner phy- siologiseh verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blut zitel. senkender Wrikung zur Behandlung cler Zuekerharnruhr Verwendung finden.
Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuekerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, katzen und Hunden, nachweisen. verabhreicht man beispielsweise normal gefütterten Ka ninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise biearbonat-alkalixshcer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einset- zende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maxi- mum (etwa 30 bis 40 zozo des Ausgangswertes) errteicht.
Die Blutzeekerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuekersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleicharetig gehaltener, nicht behandelter Kon trolltiere ermittelt.
Nähere Angaben über pharmakologische und klinisehe Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 331058 enthalten.
Beispiel 1
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
5 g N-4-Methyl-benzol-sulfonyl-earbamin- säure-chlorid (dargestellt durch Einlieten von trockenem Chlorwasserstoff in 4-Methyl-ben- zol-sulfonyl-isocyanat ; Schmelzpunkt 95 bis 96 C unter Zersetzung) werden unter Kühlen in überschüssiges Isobutylamin eingetragen.
Man verdünnt das Reaktionsgmisch mit WRasser, filtriert von geringen Ausflockungen ab und versetzt das Filtrat mit Eisessig bis zur sauren Reaktion. Man erhält in sehr guter Ausbeute eine kristalline Fällung von N-4 Methyl-benzolsu'lfonyl-N'-isobutyl-harnstoff, der bei 169 bis 170 C schmilzt.
Beispiel 2 N- (4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
23, 3 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carb- aminsäurechlorid (dargestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in 4-Methyl- benzolsulfonyl-isoeyanat ; Schmelzpunkt 95 bis 96 C unter Zersetzung) werden unter Kühlen in 300 g n-Butylamin langsam unter Umrühren eingetragen. Nach beendeter Reaktion verdünnt man das Beaktionsgemisch mit reichlich Wasser, filtriert von geringen Ausflockungen ab und säuert das Filtrat mit Eisessig an.
Man erhält in guter Ausbeute zunächst eine schmierige Fällung von N- (4 Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, die alsbald kristallin erstarrt. Man filtriert ab, trocknet unter vermindertem Druck über Ätznatkron und kristallisiert das Produit aus Essigester um ; der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 12. 7 bis 129 C .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Cyelohexylamin den N- (4-Me- thyl-bgenzolsulfo0nyl)-N'-cyclohenxyl;-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus verdünn- tem Äthanol bei 170 C schmilzt.
Beispiel 3
N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl harnstof f
25,4 g 4-Cyhlorbenzolsulfonyl-carbaminsäurechlorid (dargestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in 4-Chlorbenzol sulfonylisoeyanat vom Kp. ()" 110 bis 111 C) werden unter Kühlung langsam in überschüs- siges cyclohexylamin eingetragen. Man gibt nach Beendigung der Reaktion das Gemisch in Wasser, filtriert, säuert an, löst die aus gefallene und abgesaugte Substanz in verdünntem Ammoniak (1 : 20) und fällt wieder
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
It is known from the literature that individual compounds from the body class of the aminobenzenesulfonic acid amides are able to lower the blood sugar level of test animals, for example dogs. For example, p-Amino-benzene-sulfamido-iso-propyl-thiodiazole causes a moderate lowering of the blood sugar value in dogs for 4 to 6 hours [cf. Jean la Barre and Jean Reuse, Arch. Neerland. physiol. 28: 475 (1947)].
Furthermore, individual representatives of benzenesulfonylureas are known, such as N-benzene-sulfonyl-urea, N-benzene-sulfonyl N'-phenyl-urea, N-benzene-sulfonyl-N ', N' diethyl-urea, Np-toluene-sulfonyl-urea - Substance, Np-toluene-sulfonyl-N'-phenyl-urea (cf. Chem. Rev., Vol. 50, page 28/29) .a These substances have so far not achieved any technical importance. Further products from the series of sulfonylureas are known from the American patent application no. 2390253 and French patent no. 993465.
The present invention relates to a process for the preparation of new blood sugar-lowering benzenesulfonyl ureas without chemotherapeutic properties of the formula
R-SO2 = NH-CO-NH-R1, where R is an optionally substituted phenyl radical and Ri is a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 2 to S carbon atoms, which is characterized in that sulfonylearbamic acid halides Formula R-S02-NH-CO-Flal with primary amines of the formula R1-NH2.
The compounds obtained can, if appropriate, be converted into corresponding salts with the aid of inorganic or organic bases. It can be advantageous to work with an excess of primary amine.
The following radicals can, for example, stand for R: phenyl, methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl, hexylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, chlorophenyl and bromophenyl. The substituents can be either straight-chain or branched; In addition to the p-position, the substituent can also be bound at other points, in particular in the m-position of the phenyl radical. Furthermore, the phenyl radical can also be disubstituted, so that dialkyl, dialkoxy, alkylalkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and dihalophenyl radicals are also suitable.
The substituents can be in any position on the benzene nucleus.
Ri can for example have the following meaning: ethyl, propyl, allyl, butyl, buteny], pentyl, hexyl, cyclohexyl ', hexahydrobenzyl.
Here too, the radicals, insofar as they are aliphatic in nature, can be either straight-chain or branched.
Suitable alkyl radicals which can occur once or twice as substituents in the phenyl radical, optionally via an oxygen bond, are preferably radicals with a low molecular weight. It is particularly advantageous to use radicals with 1 to 6 carbon atoms. However, residues with up to 8 carbon atoms can also be used. With higher residues, the effectiveness of the process products would generally be greatly reduced.
The primary amines which can be used for the synthesis should preferably contain aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals of saturated or unsaturated character with 2 to 6 carbon atoms. However, radicals with up to 8 carbon atoms can also be used here. With residues with more than 8 carbon atoms, the effectiveness of the process products would generally also decrease.
The reaction conditions can be varied widely and adapted to the respective conditions. If necessary, you can work in the presence of a solvent; however, it is generally possible to refrain from using a solvent.
Starting materials which can be used in the process according to the invention are: benzenesulfonylcarbamic acid chloride, 4-methyl-benzenesulfonylcarbamic acid chloride, 4-ethylbenzenesulfonylcarbamic acid chloride, 4-n-propyl-benzenesulfonylearbamic acid chloride, 4-isopropyl-benzenesulfonyl chloride, 4-isopropyl-benzenesulfonylchloride, 4-isopropyl-benzenesulfonyl chloride, 4-isopropyl-benzenesulfonylchloride . minic acid chloride, 4-isobutyl-benzenesulfonylcarbamic acid chloride, 4-methoxy-benzenesulfonylcarbamic acid chloride, 4-ethoxy-benzenesulfonylearbamic acid chloride.
Instead of carbamic acid halides, other carbamic acid halides can of course also be used. Instead of those compounds which are substituted in the 4-position in the benzene nucleus, it is also possible to use the corresponding compounds which are substituted in the 2-position or, in particular, in the 3-position. The following are also suitable: Halogenbenzenesulfonylcarbamic acid halides, where the halogen atoms can be in any position on the benzene nucleus, and also, for example, methylchlorobenzene and methoxychlorobenzenesulfonylearbamic acid halides.
Likewise, for example, dimethylbenzenesulfonylcarbamic acid halides, dimethoxybenzenesulfonylcarbamic acid halides, methoxymethylbenzenesulfonylcarhamic acid halides and dihalobenzenesulfonylearbamic acid halides can be used as starting materials.
Primary amines of the formula Ri-NH., For example, come into consideration: Alkyl amines: ethyl, n-propyl, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, sea-butylamine, tert-butylamine, pentylamine ( 1), pentylamine- (9-), pentylamine- (3), 31-methylbutylamine- (1), 2-methyl = butylamine- (1), 2,2-dimethylpropylamine- (1), 3-methyl- butylamine- (2), hexylamines such as hexylamine- (1) and 2-methylpentylamine- (1), heptylamines such as heptylamine- (1), heptylamine- (4), octylamines such as acetylamine- (1 ); Alkenylamines:
Allylamine and crotylamine; Cycloalkylamines: Cyclohexylamine and Cyelopentylamine; Cycloalkylalkylamines: cyelohexylmethylamine and cyclohexylethylamine.
As has been demonstrated in animal and clinical trials, the products of the process bring about a marked reduction in blood sugar levels. They can be used as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: ammonia, alkaline agents, such as alkali or alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases. The connections should u. a. for the production of orally administrable preparations with blood zitel. Lowering Wrikung to treat sugar urine use.
The effect on blood sugar levels, for example in mice, rats, guinea pigs, rabbits, cats and dogs, can be demonstrated in animal experiments. If, for example, compounds of the claimed structure are administered to normally fed rabbits in a single dose of an average of 400 mg / kg in, for example, bio-carbonate-alkaline solution or in the form of their alkali salts, one sees a rapid drop in blood sugar level, which occurs within about 3 a maximum (approx. 30 to 40 zozo of the initial value) is reached within 4 hours.
The Blutzeeker values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen. The blood sugar decrease is determined by comparison with the blood sugar values of non-treated control animals that are kept the same.
More detailed information on pharmacological and clinical data of the process products is contained in Swiss patent specification No. 331058.
example 1
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-isobutyl urea
5 g of N-4-methyl-benzene-sulfonyl-earbamic acid chloride (prepared by pouring dry hydrogen chloride into 4-methyl-benzene-sulfonyl isocyanate; melting point 95 to 96 ° C. with decomposition) are converted into excess with cooling Isobutylamine registered.
The reaction mixture is diluted with water, small amounts of flocculation are filtered off, and glacial acetic acid is added to the filtrate until an acidic reaction occurs. A crystalline precipitation of N-4 methylbenzenesulfonyl-N'-isobutylurea, which melts at 169 to 170.degree. C., is obtained in very good yield.
Example 2 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea
23.3 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -carbamic acid chloride (prepared by introducing dry hydrogen chloride into 4-methylbenzenesulfonyl isoeyanate; melting point 95 to 96 ° C. with decomposition) are dissolved in 300 g of n-butylamine with cooling entered slowly with stirring. After the reaction has ended, the reaction mixture is diluted with plenty of water, small amounts of flocculants are filtered off and the filtrate is acidified with glacial acetic acid.
A greasy precipitate of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea is obtained in good yield, which immediately solidifies in crystalline form. It is filtered off, dried under reduced pressure over caustic soda and the product is recrystallized from ethyl acetate; the melting point of the substance is between 12. 7 and 129 C.
In an analogous manner, using cyelohexylamine, N- (4-methylbgenzolsulfonyl) -N'-cyclohenxyl; urea, which melts at 170 ° C. after recrystallization from dilute ethanol, is obtained.
Example 3
N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N'-cyclohexyl urea f
25.4 g of 4-Cyhlorbenzenesulfonyl-carbamic acid chloride (prepared by introducing dry hydrogen chloride into 4-chlorobenzene sulfonylisoeyanate of bp () "110 to 111 C) are slowly introduced into excess cyclohexylamine with cooling. After the reaction has ended, the Mixture in water, filtered, acidified, dissolves the precipitated and suctioned substance in dilute ammonia (1:20) and falls again