CH332653A - Verfahren zur Herstellung von Säure-Additionssalzen des Erythromycins - Google Patents

Description

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 Verfahren zur Herstellung von    Säure-Additionssalzen   des    Erythromyciris   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen antibiotisch    wirksamen      Säure-Addi-      tionssalzen   von    d-Glukon-   oder    d-Gluko-      heptonsäure   und    Erythromycin.   



     Erytliromy   ein ist ein durch ein breites antibakterizides Spektrum gekennzeichnetes Antibiotikum, das in der Medizin eine weitverbreitete    Anwendung   gefunden hat. 



  Bisher wurde dieses Antibiotikum nur oral    vera.breieht,   weil    Säure-Additionssalze   von    entsprechender   Löslichkeit zur intravenösen Verabreichung nicht verfügbar waren.    Obzwar   die orale Verabreichung in den meisten Fällen    zufriedenstellende,   Ergebnisse bringt, gibt es doch Fälle, in denen die    par-      enteral.e   Verabreichung der Medikamente angezeigter ist, z. B. die Verabreichung an im Sterben liegende Patienten und an solche Patienten, die aus irgendeinem Grund keine Medikamente einnehmen können. 



     l:rythromy   ein ist als solches zu wenig löslich, um für die Herstellung von    parenteral      verabreichbaren   Lösungen verwendet werden zu können. Additionssalze des Antibiotikums mit den gewöhnlich benutzten Säuren sind entweder in    NV      asser   zu wenig löslich, um    zu-      friedenst.ellende   Ergebnisse zu liefern, oder    to   sauer,    da.ss   der    verhältnismässig   niedrige    j)ft-Wert   ihrer    wässrigen   Lösungen einen ZU raschen Wirksamkeitsverlust des säurelabilen Antibiotikums    verursacht.   Es    zeigte   sich nun, dass die,

      d-glukon-      und      d-glukoheptonsauren   Additionssalze des    Erythromycins   die genannten Nachteile vermeiden. Die neuen Salze bilden    wäss.rige   Lösungen, die praktisch neutral sind. Die    wä.ss-      rigen   Lösungen sind so stabil, dass sie bei Zimmertemperatur mehrere Wochen lang, und falls sie gekühlt werden, noch viel länger, ohne merklichen    Wirksamkeitsverhist   aufbewahrt werden können. überdies sind die Salze in Wasser leicht. löslich; intravenös injizierte    Salzlösungen   werden    b      it.   vertragen und    verursachen   weder Schmerzen noch sonstige    unerwünschte   Nebenerscheinungen. 



  Die neuartigen Salze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass    Erythromyein   in einem Lösungsmittel gelöst mit    d-Glukon-      säure   oder    d-Glukoheptonsäure   umgesetzt werden, und das saure Additionssalz in fester Form ausgeschieden wird. Dabei wird man vorzugsweise so vorgehen, dass man etwa    stöchiomet.rische   Mengen des Antibiotikums und der Säure in einem    inerten   Lösungsmittel gelöst miteinander umsetzt. Vorzugsweise nimmt man aber einen leichten    Überschuss   der    antibiotiotischen   Base, um die vollkommene Neutralisation der Säure zu gewährleisten und um so das Auftreten eines Säure- überschusses im Endprodukt. zu vermeiden.

   Das antibiotische    Salz   kann aus    dem@Reak-      t.ionsgemiseh   durch Eindampfen oder    dureh   

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 Ausfällen abgeschieden werden, wobei im letzteren Falle der antibiotischen Salzlösung ein Lösungsmittel zugegeben wird, indem das Salz    verhältnismässig   unlöslich ist und so zuerst ausfällt, während ein etwaiger Überschuss der antibiotischen Base in der Lösung verbleibt.

   Die Salze können aber auch hergestellt werden, indem man    stöchiometrische   Mengen der antibiotischen Base und der Säure in wässriger Lösung miteinander umsetzt und die Lösung im    Vacuum   zur Trockne eindampft, oder indem man die Lösung durch Ausfrieren entwässert und    aus   dem erhaltenen festen Erzeugnis jeden Überschuss der antibiotischen Base auswäscht. 



  Zur Herstellung der    Salze   ist. es erwünscht, von den    Lactonen   der    Glukon-   oder    Glukobeptonsäure   auszugehen und die    Lac-      tone   zu den Säuren zu    hydrolysieren.   Hierdurch kann im allgemeinen eine reinere Form der Säure und damit auch    ,eine      grössere   Reinheit des entstehenden Salzes erreicht werden. 



  Zur therapeutischen Verwendung geeignete Lösungen der antibiotischen Salze werden hergestellt, indem man die Salze in    sterilem   Wasser oder in einer    Salzlösung   der gewünschten Konzentration auflöst. Da die    Salze   in Wasser gut löslich sind, können Konzentrationen über    101/o   erhalten werden, falls solche konzentrierten Lösungen erwünscht sind. Auch andere    wässrige   Flüssigkeiten als Wasser und    Salzlösungen   können zur Bereitung der antibiotischen Salzlösungen benutzt werden, z. B.    wässrige      Propylenglykol-   oder Pufferlösungen. Für den Fachmann ergeben sich leicht noch andere    parenteral   anwendbare Träger. 



  Beispielsweise wird eine zur intravenösen Injektion    geeignete   pharmazeutische    Eiythro-      mycin-d-glukoheptonat-Zubereitung   wie folgt hergestellt: 500 sterile Glasampullen werden mit.    ;;e   385 mg    Erythromycin-d-glukoheptonat,   das auf Grund der    Untersuchung   etwa. 707    Erythromycineinheiten   je mg enthält, gefüllt. 



  Vor der    Verwendung   wird das    Erythro-      mycin-d-glukoheptona.t   einer    Ampulle   aufgelöst, indem man der Ampulle 10    cms   steriles destilliertes Wasser zugibt. Jeder    cms   der Lösung enthält nun 25 000 7    Erythromycin   in Form seines    d-Glukoheptonatsalzes.   Die Lösung hat einen    PH-Wert   von etwa. 7-7,5 und ist zur intravenösen Injektion geeignet.. Die Lösung kann ohne merklichen Wirksamkeitsverlust bei    Zimmertemperatur   mehrere Wochen, und unter    Kühlung   etwa zwei Monate oder    noeh   länger, aufbewahrt, werden. 



  Beispiel 1 Eine Lösung von 10 g    d-Glukohepton-      säurelacton   in 50    cm3   destilliertem Wasser wird auf einem Dampfbad etwa. 2 Stunden erwärmt, um das    Laeton   zu    hydrolysieren.   Dann wird das Gemisch gekühlt und mit 100    cma      95o/oigeni      Äthanol   versetzt. Zu, der    Glukoheptonsäurelösung   gibt man nun etwa 37 g    Erythromyein   und bringt. das Volumen des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 95    o/oigem   Äthanol auf 200    cm3.   Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden    gerührt.   und dann durch ein    Pomellän-Frittenfilter   der Durchlässigkeit 02 filtriert.

   Zur Erzielung .eines sterilen Produktes wird während des weiteren Verfahrens durchwegs unter aseptischen Bedingungen gearbeitet.. Zur Ausfällung des    Erythromycin-d-glukoheptonats   und um jeden    Übersehuss   von nicht. umgesetztem    Erythromycin   in Lösung zu behalten, werden der filtrierten Lösung langsam und unter Rühren etwa 1800    em3   wasserfreier Äther    zugegeben.   Das ausgefällte    Erythro-      mycinsalz   wird auf einem gesinterten Glasfilter gesammelt, mit wasserfreiem Äther ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. 



     Ery      thr      omy      cin-d-glukoheptonat   schmilzt. in einem Bereich von etwa. 95 bis    140 .   Seine antibiotische Wirksamkeit beträgt bei der geschilderten    Herstellungsweise,   wie unter Verwendung von    Staphylomceus      aureus   als Probebakterie    festgestellt   wurde, etwa 750    ;-      Erythromyein-Alz:tivität   je mg. 



     Eryt.hromycin   - d -    glukoheptonat   ist in    Wasser,      Dioxan,   Aceton,    Propylenglykol   und den wasserlöslichen Alkoholen löslich, und in    Äthyläther,   Chloroform,    Toluol,   Benzol und    Äthylenchlorid   verhältnismässig unlöslich. 

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    Analvse      Ber.   f.    C44H81021N:   C = 54,81;    I1   = 8,889; N =    1,-153      Gef.:   C = 54,70;

   H = 9,18;    N   =    1,-17   Beispiel 2 10 g    (T'lukonsäure-d-lacton   werden in 50    cm3   Wasser gelöst und auf dem Dampfbad etwa 2 Stunden lang    erwärmt,      uni   das    Lacton   zu    hydrolysieren.   Dann wird die Lösung abgekühlt und mit 150    em3   95    o/oigem      Äthanol   versetzt.

   Nun löst man 44 g    Erythro-      mycin   unter Rühren in .der Lösung und bringt. danach das Volumen der Lösung    dur   eh Zugabe von 95    o/oigem   Äthanol auf etwa 200    cm3.   Die Lösung wird etwa. 2 Stunden    gerührt   und durch Filtration durch einen Porzellanfilter von der Durchlässigkeit 02 sterilisiert. Zur Ausfällung des    Erythrorny-      ei1l-d-glukonats   fügt man der filtrierten Lösung unter sterilen    Bedingungen   1200 en 1,3 wasserfreien    Äthyläther   zu.

   Das    ausgefallene   Salz wird unter    sterilen      Bedingungen   auf ein gesintertes Glasfilter gebracht und mehrere Male mit wasserfreiem    Äthylä.ther   gewaschen, um    j.egliehe   freie    Erythromacinbase      darin   auszuwaschen. Das    Erythromyein-d-      glukonat   wird im Vakuum getrocknet. 



  Das    Erythromycin   - d -    glukonat   ist. ein weisser, kristalliner Stoff, der in -Wasser,    Diotan,   Aceton,    Propylenglykol   und den niederen Alkoholen löslich ist. In    Äthy      läthel#,      Chloroform   und den    Kohlenwasserstoff-      Lösungsmitteln   ist es verhältnismässig unlöslich. Es schmilzt unscharf zwischen etwa 110 und 130 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Säure- Additionssalzen des Erythromycins, dadurch gekennzeichnet, dass Erythromycin in einem Lösungsmittel gelöst mit d-Glukonsällre oder d-Glukoheptonsäure umgesetzt werden, und das saure Additionssalz in fester Form ausgeschieden wird. UNTERANSPRÜCHE 1.- Verfahren nach Patentansprich, dadurch gekennzeichnet, dass man stöchiome- trische Mengen verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da= durch gekennzeichnet, dass man einen Überschuss an Erythromycin verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass, man das feste Additionssalz durch Verdampfung des Lösungsmittels ausscheidet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da.ss man das Addi- tionssalz aus der Reaktionslösung in der Weise ausfällt, indem man Lösungsmittel zugibt, in denen das Salz unlöslich ist. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, da-. durch gekennzeichnet, dass man die Reaktionen in w ässriger Lösung durchführt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da.ss man das feste Additionssalz dadurch gewinnt, indem man seine wässrige Lösung im Vakuum zur Trockene eindampft. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da.ss man das feste Additionssalz durch Ausfrieren der wässrigen Lösungen ausscheidet: