<B>Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la</B> phénothiazine La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine.
Ces nouveaux dérivés sont représentés par la formule générale
EMI0001.0003
dans laquelle X représente un atome d'hydro gène ou d'halogène ou un radical méthyle, méthoxy, aryle ou aryloxy, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, P-chloréthyle ou benzyle, et A est un radical hydrocarburé saturé divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant 2 ou 3 atomes de carbone.
Ces nouveaux produits sont des intermé diaires intéressants pour la préparation de produits thérapeutiquement actifs et ont eux- mêmes une activité sur le système nerveux parasympathique, ce qui permet de les utiliser en médecine humaine ou vétérinaire, de préfé rence sous forme de leurs sels avec des acides minéraux ou organiques non toxiques, ou avec la chloro-8 théophylline, ou sous forme des dé- rivés d'ammonium quaternaire qu'ils forment avec les halogénures organiques, par exemple, l'iodure de méthyle, ou d'autres esters.
Parmi ces produits, il en est dont l'activité est particulièrement marquée ; ce sont ceux pour lesquels, dans la formule générale 1, X représente un atome de chlore, R est un radi cal éthyle, et A répond à la définition donnée ci-dessus.
Selon le procédé objet,de la présente in vention, on prépare ces nouveaux dérivés en faisant réagir les dérivés hydroxylés correspon dants, de formule générale
EMI0001.0014
dans laquelle R' représente un atome d'hydro gène ou un radical méthyle, éthyle, (i-hydroxy- éthyle ou benzyle, avec un agent de chlorura- tion, comme, par exemple, l'oxychlorure de phosphore, les halogénures du phosphore et, de préférence, le chlorure de thionyle.
On effectue de préférence la réaction dans un solvant de la classe des hydrocarbures aromatiques, comme par exemple le benzène, ou des hydrocarbures aliphatiques halogénés, comme par exemple le chloroforme, à la tem pérature d'ébullition du solvant utilisé ou au voisinage de cette température.
On peut préparer les dérivés hydroxylés de formule II en faisant réagir une halogénoalcoyl- 10 phénothiazine de formule générale
EMI0002.0008
dans laquelle<I>X</I> et<I>A</I> ont les significations données ci-dessus, et Y représente un atome d'halogène, avec une éthanolamine de formule générale
EMI0002.0011
R' ayant la signification donnée ci-dessus.
Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention ; les points de fusion indiqués sont les points de fusion instantanée déterminés au bloc Kofler. <I>Exemple 1</I> On coule, goutte à goutte, en agitant et en refroidissant à 5-1011, en une heure et demie, un mélange de 52 g de [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' éthyl]-10 phénothiazine et de 100 cm3 de benzène anhydre dans une solution de 24 g de chlorure de thionyle pur dans 100 ce de benzène anhydre. On laisse reposer une nuit.
Le lendemain, on chauffe au bain-marie 3 heures jusqu'à fin de dégage ment gazeux. On concentre sous vide et on traite le produit brut obtenu par 300 ce d'acé tate d'éthyle à l'ébullition. On filtre et préci pite, par addition de 300 ce d'éther anhydre, 33 g de chlorhydrate de [(N-a-chloréthyl N- éthyl) amino-2' éthyl]-10 phénothiazine fondant à -132o.
On obtient la [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' éthyl]-10 phénothiazine en chauffant à 100 , pendant 20 heures, 70 g de (chloro-2' éthyl)-10 phénothiazine, préparée selon Gilman & Shirley, Am. Soc. 66, 890 (1944) avec 180 g de N-éthyl monoéthanolamine et 7,5 g de-pou- dre de cuivre. On ajoute 900 ce d'eau et 450 ce d'éther. On décante et on extrait les eaux avec 225 ce d'éther.
Les solutions éthé rées, séchées sur sulfate de sodium et concen trées, donnent 85 g de produit brut. On obtient par distillation 72 g de [(N-p-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' éthyl]-10 phénothiazine dis tillant à 218-222 sous 1 mm de mercure. <I>Exemple 2</I> On dissout<B>18,5</B> g de [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-Y propyl]-10 phénothiazine dans 85 ce de chloroforme.
On sature de gaz chlorhydrique sec en une demi-heure en maintenant à une température de 50 et on ajoute 6,7 g de chlorure de thionyle pur. On laisse revenir à la température de 20 en une demi-heure, puis on chauffe 3 heures à reflux, en agitant, jusqu'à fin de dégagement gazeux. On concentre sous vide, dissout dans 50 ce d'isopropanol et précipite avec 450 cm3 d'éther anhydre. On traite à chaud les 16,5 g de produit obtenu par 800 ce de xylène à l'ébullition. On filtre.
Par refroidissement, on obtient 11,5g de chlorhydrate de [(N-(3-chlor- éthyl N-éthyl) amino-Y propyl]-10 phénothia- zine, fondant à 1460.
On obtient la [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-Y propyl]-10 phénothiazine en chauf fant à 1200, pendant 3 jours, 20 g de (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine, préparée selon Gil- man & Shirley, Am. Soc. 66, 890 (1944) avec 40 g de N-éthyl-monoéthanolamine. On traite avec 100 ce d'eau et 100 cm3 d'éther. On décante et épuise la couche aqueuse avec 50 ce d'éther.
On traite les couches éthérées réunies avec 100 ce d'acide chlorhydrique normal. On traite la solution aqueuse acide avec 25 ce, de lessive de soude concentrée et on extrait avec 100 cm- puis 50 ce d'éther. On sèche et distille. On obtient<B>18,5</B> g de [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-Y propyl]- 10 phénothiazine, distillant à 240-250 sous 5 mm de mercure.
<I>Exemple 3</I> On dissout 7,3 g de chloro-3 [(N-(3-hy- droxyéthyl N-éthyl) amino-3' propyl]-10 phé- nothiazine dans 30 cml de chloroforme.
On sature de gaz chlorhydrique sec en une demi- heure en maintenant une température de 5(), puis on ajoute 2,4 g de chlorure de thionyle. On laisse revenir à la température de 200 en une demi-heure, puis on chauffe 3 heures à reflux en agitant jusqu'à fin de dégagement gazeux. Après refroidissement, on traite par <B>100</B> cm- d'éther anhydre. Par grattage, on obtient 7,3 g de produit cristallisé.
Par dis solution dans 30 cm3 d'isopropanol et préci pitation avec 300 cm3 d'éther anhydre, on obtient 6,9 g de chlorhydrate de chloro-3 [(N-p-chloréthyl N-éthyl) amino-3' propyl]-10 phénothiazine, fondant à 148-1500.
On obtient la chloro-3 [(N-l0-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-3' propyl] -10 phénothiazine, distillant à 256-260 sous 1 mm de mercure, et donnant un chlorhydrate fondant à<B>138-</B> 14011, en opérant comme dans l'exemple 2 par condensation de la N-éthyl monoéthanolamine avec la chloro-3 (chloro-3' propyl)-10 phéno- thiazine distillant à 260-2650 sous 4 mm de mercure.
Ce dernier dérivé peut être préparé à partir de la chloro-3 phénothiazine et du tétrahydropyrannyloxy-3 chloro-1 propane par l'intermédiaire de la chloro-3 (hydroxy-3' pro- pyl)-10 phénothiazine, fondant à 123-124.
<I>Exemple 4</I> On coule goutte à goutte, en une heure, en maintenant la température vers 10 et en agitant, 15 g de [(N-5-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' propyl]-10 phénothiazine et 45 cm3 de benzène anhydre dans une solution de 7,1 g de chlorure de thionyle pur et 25 cm3 de ben zène anhydre. On laisse revenir à la tempéra ture de 20o en 2 heures, puis on chauffe au bain-marie à reflux 2 heures jusqu'à fin de dégagement gazeux. On concentre sous vide.
On reprend par 50 cm3 d'eau, filtre et con centre sous vide. On recristallise le produit brut dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On cris tallise à nouveau dans 40 cm-' d'isopropanol. On obtient 6 g de chlorhydrate de [(N-p-chlor- éthyl N-éthyl) amino-2' propyl]-10 phénothia- zine fondant à 1750.
On obtient la [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' propyl]-10 phénothiazine, distillant à 215-2250 sous 1 mm de mercure, en opérant comme dans l'exemple 2 par condensation de la N-éthylmonoéthanolamine sur la (chloro-2' propyl)-10 phénothiazine. Ce dernier dérivé, qui fond à 120-1220, est obtenu par action du chlorure de thionyle sur l'(hydroxy-2' propyl)
- 10 phénothiazine (Eb. 0,35 = 190-195o), elle- même préparée par hydrolyse chlorhydrique de la (tétrahydropyrannyloxy - 2' propyl) -10 phénothiazine obtenue par action du tétra- hydropyrannyloxy-2 chloro-1 propane sur la phénothiazine dans le xylène en présence d'amidure de sodium.
<I>Exemple 5</I> En opérant comme dans l'exemple 4, on obtient à partir de 7 g de chloro-3 [(N-(1- hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2 propyl]-10 phé- nothiazine 3 g de chlorhydrate de chloro-3 [(N-p-chloréthyl N-éthyl) amino-2' propyl] -10 phénothiazine qui, après recristallisation dans l'isopropanol, fond à 1850.
On obtient la chloro-3 [(N-(3-hydroxyéthyl N-éthyl) amino-2' propyl] -10 phénothiazine, fondant à 950, en opérant comme dans l'exem ple 2 par condensation de la N-éthyl mono- éthanolamine sur la chloro-3 (chloro-2' pro- pyl)-10 phénothiazine. Ce dernier dérivé, fon dant à 112-1130,
est obtenu par action du chlorure de thionyle sur la chloro-3 (hydroxy-2' propyl)-10 phénothiazine fondant à 95-1000, elle-même préparée par hydrolyse chlorhydri que de la chloro-3 (tétrahydropyrannyloxy-2' propyl)
-10 phénothiazine obtenue par action du tétrahydropyrannyloxy-2 chloro-1 propane sur la chloro-3 phénothiazine dans le xylène en présence d'amidure de sodium.
<I>Exemple 6</I> On ajoute en une demi-heure, en agitant, à une température comprise entre 50 et 100, 11,9 g de chlorure de thionyle dans une solu tion de 19 g de chloro-3 [(di-N-(3-hydroxy- éthyl) amino-3' propyl]-10 phénothiazine dans 100 cm-3 de chloroforme et 8 g de pyridine. On laisse revenir à une température de 20,1 en 1 heure, puis on chauffe 2 heures à reflux jusqu'à fin de dégagement du gaz sulfureux. On ajoute 1 g de noir,
filtre sur Supercel et on lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique normal, de l'eau bicarbonatée et de l'eau. On sèche et concentre. On obtient 11,4g de pro duit que l'on dissout dans 25 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute de l'éther chargé de gaz chlorhydrique et on dilue avec 1000 cm3 d'éther anhydre. On obtient ainsi 8,5 g de chlorhydrate de chloro-3 [(di-N-(3- chloréthyl) amino-3' propyl]-10 phénothiazine, fondant à 1450.
La chloro-3 [(di-N-(3-hydroxyéthyl) amino- 3' propyl]-10 phénothiazine (40 g) (Eb.#=290- 295 ) est préparée par chauffage à une tempé rature de 150 pendant 120 heures de 46,5 g de chloro-3 (çhloro-3' propyl)-10 phénothia- zine avec 94,5g de diéthanolamine. <I>Exemple 7</I> On dissout 8,5 g de [(N-p-hydroxyéthyl)
amino-2' propyl]-10 phénothiazine dans 40 cm3 de chloroforme. On sature de gaz chlorhydri que, puis on ajoute à une température com prise entre 50 et 10,1, 3,4 g de chlorure de thio- nyle. On laisse revenir à une température de 200 en 1 heure, puis on chauffe 3 heures à reflux. On concentre, puis ajoute 100 cm3 d'éther anhydre.
On recueille 11 g de produit qu'on recristallise dans un mélange de 100 cm' d'alcool méthylique et 250 cm-' d'éther. On obtient 7,5 g de chlorhydrate de [(N-(0-chlor- éthyl) amino-2' propyl]-10 phénothiazine fon dant à 165o.
On prépare la [(N-p-hydroxyéthyl) amino- 2' propyl]-10 phénothiazine .(8,5 g) en chauf fant à une température de 1500 pendant 30 heures, 11g de (chloro-2' propyl)-10 phé- nothiazine avec 14,6 g de monoéthanolamine. <I>Exemple 8</I> En opérant comme dans l'exemple 7, à partir de 10 g de [(N-p-hydroxyéthyl) amino-3' propyl]-10 phénothiazine,
on obtient par action de l'acide oxalique dans l'acétone sur la base libérée du chlorhydrate, l'oxalate acide de [(N- p-chloréthyl) amino-3' propyl]-10 phénothia- zine, fondant à 2100.
On prépare la [(N-0-hydroxyéthyl) amino- 3' propyl]-10 phénothiazine (10,9 g) en chauf fant à une température de 150,1 pendant 30 heures 11 g de (chloro-3' propyl)-10 phéno- thiazine avec 14,6 g de monoéthanolamine. <I>Exemple 9</I> En opérant comme dans l'exemple 7, à partir de 8 g de [(N-(3-hydroxyéthyl N-méthyl)
amino-2' propyl]-10 phénothiazine, on obtient le chlorhydrate de [(N-(3-chloréthyl N- méthyl) amino-2' propyl]-10 phénothiazine, fondant à 80o.
On prépare la [(N-@-hydroxyéthyl N-mé- thyl) amino-2' propyl]-10 phénothiazine (8 g) en chauffant à une température de 150 pen dant 70 heures 11 g de (chloro-2' propyl)-10 phénothiazine avec 20 g de (N-méthyl N-[3- hydroxyéthyl)-amine. <I>Exemple 10</I> En opérant comme dans l'exemple 7, à partir de 16,
3 g de [(N-@-hydroxyéthyl N-ben- zyl) amino-3' propyl]-10 phénothiazine, on obtient 12,5 g de chlorhydrate de [(N-(3-chlor- éthyl N-benzyl) amino-3' propyl]-10 phéno- thiazine, fondant à 100,1.
On prépare la [(N-(3-hydroxyéthyl N-ben- zyl) amino-3' propyl]-l0 phénothiazine (16,3 g) en chauffant à une température de 150,, pen dant 45 heures 11 g de (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine avec 36,2 g de (N-benzyl N-5 hydroxyéthyl) amine. <I>Exemple 11</I> On refroidit vers 10 une solution de 2,9 g de chlorure de thionyle dans 20 cm3 de ben zène anhydre.
On ajoute, en 20 minutes, 7,2 g de [(N-(3-hydroxyéthyl, N-benzyl) amino-2' éthyl]-10 phénothiazine dans 25 ce de ben zène. On laisse revenir à une température de 20 et laisse reposer pendant la nuit. On chauffe à reflux 2 heures jusqu'à fin de déga- gement gazeux. On concentre sous vide et on redissout à chaud dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle. On traite au noir et filtre.
Par refroi dissement, on obtient 5,5 g de chlorhydrate de [(N-(3-chloréthyl, N-benzyl) amino-2' éthyl] -10 phénothiazine, fondant à 75o.
On prépare la [(N-(3-hydroxyéthyl N-ben- zyl) amino-2' éthyl] -10 phénothiazine (8 g) fondant à 74o en chauffant à une température de 100 , pendant 21 heures, 13 g de (3-chlor- éthyl-10 phénothiazine avec 45 g de (N-benzyl N-5-hydroxyéthyl) amine et 1,5 g de poudre de cuivre.
<B> Process for the Preparation of New Phenothiazine Derivatives </B> The present invention relates to a process for the preparation of novel phenothiazine derivatives.
These new derivatives are represented by the general formula
EMI0001.0003
in which X represents a hydrogen or halogen atom or a methyl, methoxy, aryl or aryloxy radical, R represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl, P-chlorethyl or benzyl radical, and A is a radical Divalent saturated hydrocarbon, straight or branched chain, containing 2 or 3 carbon atoms.
These new products are useful intermediates for the preparation of therapeutically active products and themselves have an activity on the parasympathetic nervous system, which makes it possible to use them in human or veterinary medicine, preferably in the form of their salts with non-toxic inorganic or organic acids, or with 8-chloro-theophylline, or in the form of the quaternary ammonium derivatives which they form with organic halides, for example, methyl iodide, or other esters.
Among these products, there are some whose activity is particularly marked; these are those for which, in general formula 1, X represents a chlorine atom, R is an ethyl radi cal, and A meets the definition given above.
According to the process object of the present invention, these new derivatives are prepared by reacting the corresponding hydroxylated derivatives, of general formula
EMI0001.0014
in which R 'represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl, (i-hydroxy-ethyl or benzyl radical, with a chlorinating agent, such as, for example, phosphorus oxychloride, phosphorus halides and, preferably, thionyl chloride.
The reaction is preferably carried out in a solvent from the class of aromatic hydrocarbons, such as, for example, benzene, or halogenated aliphatic hydrocarbons, such as, for example, chloroform, at the boiling temperature of the solvent used or in the vicinity of this temperature. .
The hydroxy derivatives of formula II can be prepared by reacting a haloalkylphenothiazine of the general formula
EMI0002.0008
in which <I> X </I> and <I> A </I> have the meanings given above, and Y represents a halogen atom, with an ethanolamine of general formula
EMI0002.0011
R 'having the meaning given above.
The following examples illustrate the process of the invention; the melting points indicated are the instantaneous melting points determined in the Kofler block. <I> Example 1 </I> A mixture of 52 g of [(N- (3-hydroxyethyl N-ethyl) is poured in drop by drop, with stirring and cooling to 5-1011, over an hour and a half amino-2 'ethyl] -10 phenothiazine and 100 cm3 of anhydrous benzene in a solution of 24 g of pure thionyl chloride in 100 cc of anhydrous benzene and left to stand overnight.
The next day, it is heated in a water bath for 3 hours until the gas has evolved. It is concentrated in vacuo and the crude product obtained is treated with 300 cc of ethyl acetate at the boiling point. Is filtered and precipitated by adding 300 cc of anhydrous ether, 33 g of [(N-a-chlorethyl N-ethyl) amino-2 'ethyl] -10 phenothiazine hydrochloride, melting at -132o.
[(N- (3-hydroxyethyl N-ethyl) amino-2 'ethyl] -10 phenothiazine is obtained by heating at 100, for 20 hours, 70 g of (2' chloroethyl) -10 phenothiazine, prepared according to Gilman. & Shirley, Am. Soc. 66, 890 (1944) with 180 g of N-ethyl monoethanolamine and 7.5 g of copper powder 900 cc of water and 450 cc of ether are added. and the waters are extracted with 225 cc of ether.
The ethereal solutions, dried over sodium sulfate and concentrated, give 85 g of crude product. 72 g of [(N-p-hydroxyethyl N-ethyl) amino-2 'ethyl] -10 phenothiazine distilling to 218-222 in 1 mm of mercury are obtained by distillation. <I> Example 2 </I> <B> 18.5 </B> g of [(N- (3-hydroxyethyl N-ethyl) amino-Y propyl] -10 phenothiazine is dissolved in 85 cc of chloroform.
Saturated with dry hydrochloric gas over half an hour while maintaining a temperature of 50 and 6.7 g of pure thionyl chloride are added. Allowed to return to a temperature of 20 in half an hour, then heated for 3 hours at reflux, with stirring, until gas evolution is complete. Concentrated in vacuo, dissolved in 50 cc of isopropanol and precipitated with 450 cm3 of anhydrous ether. The 16.5 g of product obtained are treated hot with 800 cc of xylene at the boiling point. We filter.
By cooling, 11.5 g of [(N- (3-chlor-ethyl N-ethyl) amino-Y propyl] -10 phenothiazine hydrochloride is obtained, melting at 1460.
[(N- (3-hydroxyethyl N-ethyl) amino-Y propyl] -10 phenothiazine is obtained by heating at 1200, for 3 days, 20 g of (3-chloro-propyl) -10 phenothiazine, prepared according to Gil - man & Shirley, Am. Soc. 66, 890 (1944) with 40 g of N-ethyl-monoethanolamine. Treated with 100 cc of water and 100 cm 3 of ether. Decanted and the aqueous layer exhausted with 50 cc. ether.
The combined ether layers are treated with 100 cc of normal hydrochloric acid. The acidic aqueous solution is treated with 25 cc of concentrated sodium hydroxide solution and extracted with 100 cc and then 50 cc of ether. It is dried and distilled. <B> 18.5 </B> g of [(N- (3-hydroxyethyl N-ethyl) amino-Y propyl] - phenothiazine, distilling at 240-250 under 5 mm of mercury, is obtained.
<I> Example 3 </I> 7.3 g of chloro-3 [(N- (3-hydroxyethyl N-ethyl) amino-3 ′ propyl] -10 phenethiazine are dissolved in 30 cml of chloroform.
Saturated with dry hydrochloric gas in half an hour while maintaining a temperature of 5 (), then 2.4 g of thionyl chloride are added. Allowed to return to the temperature of 200 in half an hour, then heated for 3 hours at reflux with stirring until the end of gas evolution. After cooling, the mixture is treated with <B> 100 </B> cm- of anhydrous ether. By scraping, 7.3 g of crystalline product are obtained.
By dissolving in 30 cm3 of isopropanol and precipitating with 300 cm3 of anhydrous ether, 6.9 g of chloro-3 hydrochloride [(Np-chlorethyl N-ethyl) amino-3 'propyl] -10 phenothiazine are obtained , melting at 148-1500.
Chloro-3 [(N-10-hydroxyethyl N-ethyl) amino-3 'propyl] -10 phenothiazine is obtained, distilling at 256-260 under 1 mm of mercury, and giving a hydrochloride melting at <B> 138- < / B> 14011, operating as in Example 2 by condensation of N-ethyl monoethanolamine with chloro-3 (3-chloro-propyl) -10 phenothiazine distilling at 260-2650 under 4 mm of mercury.
The latter derivative can be prepared from 3-chloro-phenothiazine and 3-tetrahydropyranyloxy-1-chloro-propane via 3-chloro-3 (hydroxy-propyl) -10 phenothiazine, melting at 123-124. .
<I> Example 4 </I> 15 g of [(N-5-hydroxyethyl N-ethyl) amino-2 'propyl] - are poured in dropwise over one hour, while maintaining the temperature at around 10 and while stirring. 10 phenothiazine and 45 cm3 of anhydrous benzene in a solution of 7.1 g of pure thionyl chloride and 25 cm3 of anhydrous ben zene. Allowed to return to a temperature of 20o in 2 hours, then heated in a water bath at reflux for 2 hours until the end of gas evolution. Concentrate under vacuum.
It is taken up in 50 cm3 of water, filtered and con center under vacuum. The crude product is recrystallized from 500 cm3 of ethyl acetate. Crystallized again in 40 cm 3 of isopropanol. 6 g of [(N-p-chlor-ethyl N-ethyl) amino-2 'propyl] -10 phenothiazine hydrochloride are obtained, melting at 1750.
The [(N- (3-hydroxyethyl N-ethyl) amino-2 'propyl] -10 phenothiazine is obtained, distilling at 215-2250 under 1 mm of mercury, by operating as in Example 2 by condensation of the N- ethylmonoethanolamine on (2-chloropropyl) -10 phenothiazine. The latter derivative, which melts at 120-1220, is obtained by the action of thionyl chloride on (2-hydroxypropyl)
- 10 phenothiazine (Eb. 0.35 = 190-195o), itself prepared by hydrochloric hydrolysis of (tetrahydropyranyloxy-2 'propyl) -10 phenothiazine obtained by the action of tetra-hydropyrannyloxy-2-chloro-1propane on phenothiazine in xylene in the presence of sodium amide.
<I> Example 5 </I> By operating as in Example 4, one obtains from 7 g of 3-chloro [(N- (1-hydroxyethyl N-ethyl) 2-amino propyl] -10 phe- nothiazine 3 g of chloro-3 hydrochloride [(Np-chlorethyl N-ethyl) amino-2 'propyl] -10 phenothiazine which, after recrystallization from isopropanol, melts at 1850.
Chloro-3 [(N- (3-hydroxyethyl N-ethyl) amino-2 'propyl] -10 phenothiazine, melting at 950, is obtained by operating as in Example 2 by condensation of N-ethyl mono. ethanolamine on chloro-3 (2 'chloro propyl) -10 phenothiazine, the latter derivative, melting at 112-1130,
is obtained by the action of thionyl chloride on chloro-3 (2-hydroxypropyl) -10 phenothiazine melting at 95-1000, itself prepared by hydrolysis of chloro-3 (tetrahydropyrannyloxy-2 'propyl)
-10 phenothiazine obtained by the action of tetrahydropyranyloxy-2-chloro-1propane on 3-chlorophenothiazine in xylene in the presence of sodium amide.
<I> Example 6 </I> Is added over half an hour, with stirring, at a temperature between 50 and 100, 11.9 g of thionyl chloride in a solution of 19 g of 3-chloro [( di-N- (3-hydroxyethyl) amino-3 'propyl] -10 phenothiazine in 100 cm-3 of chloroform and 8 g of pyridine. Allowed to warm to a temperature of 20.1 in 1 hour, then heated. 2 hours at reflux until the sulphurous gas has evolved. 1 g of charcoal is added,
filtered through Supercel and washed with water, normal hydrochloric acid, bicarbonate water and water. It is dried and concentrated. 11.4 g of product are obtained which are dissolved in 25 cm3 of ethanol and 10 cm3 of ethyl acetate. Ether loaded with hydrochloric gas is added and diluted with 1000 cm3 of anhydrous ether. In this way 8.5 g of chloro-3 [(di-N- (3-chlorethyl) amino-3 'propyl] -10 phenothiazine hydrochloride is obtained, melting at 1450.
Chloro-3 [(di-N- (3-hydroxyethyl) amino-3 'propyl] -10 phenothiazine (40 g) (Bp # = 290-295) is prepared by heating at a temperature of 150 for 120 hours. of 46.5 g of 3-chloro-3 'propyl) -10 phenothiazine with 94.5 g of diethanolamine. <I> Example 7 </I> 8.5 g of [(Np-hydroxyethyl) are dissolved
amino-2 'propyl] -10 phenothiazine in 40 cm3 of chloroform. Hydrogen chloride gas is saturated, then 3.4 g of thionyl chloride are added at a temperature between 50 and 10.1. Allowed to return to a temperature of 200 in 1 hour, then heated for 3 hours at reflux. Concentrated, then added 100 cm3 of anhydrous ether.
11 g of product are collected which are recrystallized from a mixture of 100 cm 3 of methyl alcohol and 250 cm 3 of ether. 7.5 g of [(N- (0-chlor-ethyl) amino-2 'propyl] -10 phenothiazine hydrochloride is obtained, melting at 165 °.
[(Np-hydroxyethyl) amino-2 'propyl] -10 phenothiazine (8.5 g) is prepared by heating at a temperature of 1500 for 30 hours, 11 g of (2' chloro propyl) -10 phé nothiazine with 14.6 g of monoethanolamine. <I> Example 8 </I> By operating as in Example 7, from 10 g of [(N-p-hydroxyethyl) amino-3 'propyl] -10 phenothiazine,
by the action of oxalic acid in acetone on the liberated base of the hydrochloride, the acid oxalate of [(N-p-chlorethyl) amino-3 'propyl] -10 phenothiazine is obtained, melting at 2100.
[(N-0-hydroxyethyl) amino-3 'propyl] -10 phenothiazine (10.9 g) is prepared by heating at a temperature of 150.1 for 30 hours 11 g of (3' chloro propyl) - 10 phenothiazine with 14.6 g of monoethanolamine. <I> Example 9 </I> By operating as in Example 7, from 8 g of [(N- (3-hydroxyethyl N-methyl)
amino-2 'propyl] -10 phenothiazine, the hydrochloride of [(N- (3-chlorethyl N-methyl) amino-2' propyl] -10 phenothiazine is obtained, melting at 80 °.
[(N - @ - hydroxyethyl N-methyl) amino-2 'propyl] -10 phenothiazine (8 g) is prepared by heating at a temperature of 150 for 70 hours 11 g of (2' chloro propyl) -10 phenothiazine with 20 g of (N-methyl N- [3-hydroxyethyl) -amine. <I> Example 10 </I> By operating as in example 7, from 16,
3 g of [(N - @ - hydroxyethyl N-benzyl) amino-3 'propyl] -10 phenothiazine, 12.5 g of [(N- (3-chlor-ethyl N-benzyl) amino hydrochloride are obtained -3 'propyl] -10 phenothiazine, mp 100.1.
[(N- (3-Hydroxyethyl N-benzyl) amino-3 'propyl] -10 phenothiazine (16.3 g) is prepared by heating at a temperature of 150, for 45 hours 11 g of (chloro -3 'propyl) -10 phenothiazine with 36.2 g of (N-benzyl N-5 hydroxyethyl) amine. <I> Example 11 </I> Cool to 10 a solution of 2.9 g of thionyl chloride in 20 cm3 of anhydrous ben zene.
7.2 g of [(N- (3-hydroxyethyl, N-benzyl) amino-2 'ethyl] -10 phenothiazine in 25 cc of ben zene are added over 20 minutes. Allowed to warm to a temperature of 20 to 20 minutes. the mixture is left to stand overnight, refluxed for 2 hours until gas evolution has ceased, concentrated in vacuo and redissolved in the hot state in 40 cm 3 of ethyl acetate, treated with black and filtered.
By cooling, 5.5 g of [(N- (3-chlorethyl, N-benzyl) amino-2 'ethyl] -10 phenothiazine hydrochloride are obtained, melting at 75 °.
[(N- (3-hydroxyethyl N-benzyl) amino-2 'ethyl] -10 phenothiazine (8 g) melting at 74o is prepared by heating at a temperature of 100, for 21 hours, 13 g of (3 -chlor-ethyl-10-phenothiazine with 45 g of (N-benzyl N-5-hydroxyethyl) amine and 1.5 g of copper powder.