CH335395A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters des Hydrocortisons - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters des     Hydrocortisons       Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters  des     Hydrocortisons        (17-Oxy-corticosteron),     nämlich des     21-Esters    der     tert.        But.S@Iessig-          säure.     



  Es ist festgestellt worden, dass     Hy        dr    o  eortisonaceta!t von besonderem Wert für die  Behandlung von rheumatischen oder     osteo-          athritischen    Gelenken     ist.    Injektionen von  Suspensionen oder Lösungen von     Hydrocorti-          sonacetat        in        die        Höhlung        des     Gelenkes ergeben eine beachtliche Besserung  etwa. 24 Stunden nach erfolgter Injektion.  Diese Besserung besteht in einer Abnahme  der Schwellung und der     Empfindlichkeit,    so  wie in einer grösseren Beweglichkeit.

   Der       klinisehe    Erfolg, den man nach der Injek  tion von     Hydroeortisonacetat    beobachten  kann, schwankt von Fall zu Fall, hält. aber       gewöhnlich    3-21 Tage lang an, während die       subjektive    Minderung des Schmerzes und der       Steifheit    des Gelenkes auch noch länger an  dauern kann. Wiewohl jedoch die Behand  lung mit     I-Iydrocortisonacetat    von grossem  Wert für die Befreiung     rheumatoider    Ge  lenke von den schmerzhaften Symptomen ist,  hat sie den Nachteil, dass sie in mehr oder  weniger regelmässigen Abständen wiederholt  werden muss.  



  Es ist nun gefunden worden, dass das     tert.          Butylaeetat        des        Hydroeortisons    der Formel  
EMI0001.0031     
    verglichen mit andern Estern des     Hydro-          cortisons,    unerwartete Eigenschaften auf  weist, die ihm einen 'besonderen Wert für  die Behandlung rheumatischer Gelenke geben.

    Beispielsweise ist. auf Grund ausgedehnter  klinischer Versuche festgestellt worden, dass       Injektionen    von Suspensionen, die das ter  tiäre     Butyla.cetat    enthalten, eine     Milderung     der     Krankheitssymptome    ergeben, welche     11/_9-          bis    2mal     grösser    ist als der Effekt, den  man mit     Hy        drocortisonacetat    erzielen kann.

    Ausserdem hält die Wirkung des in die Ge  lenke injizierten tertiären     Butylacetats    von       Ilydrocortison    2- bis 3mal länger an als die  des     Hydrocortisonacetats.     



  Der neue     Hydrocortisonester    wird     erfin--          dungsg mä.ss    hergestellt, indem man     tert.        Bu-          tylacetylchlorid    mit     Hydrocortison    in Gegen  wart einer Base umsetzt.

   Dies wird zweck  mässig so durchgeführt, dass man das     tert.              Butylacetylehlorid    zu einer kalten Lösung  von     Hydrocortison    in einem Gemisch von  Chloroform und     Pyridin    hinzufügt, die Mi  schung in der Kälte stehenlässt, bis die Re  aktion beendet ist, Wasser     zit    dem Reaktions  gemisch zusetzt und das Produkt aus dein  Gemisch mit Chloroform extrahiert.

   Nach  dem Eindampfen der     Ohloroformlösung    unter  vermindertem Druck erhält. man das     tert.          Buty        lacetat    des     Hydrocortisons    in     Form    ,eines  Öls, das durch     Umirista.llisieren    aus     Äthyl-          alkohol    weiter gereinigt werden kann.  



  Präparate, die Suspensionen dieser Ver  bindung in     pharina.zeutischen    Trägerstoffen  darstellen, können nach bekannten Methoden  hergestellt werden. Diese Suspensionen kön  nen ausser dem     tert.        Buty-lacetat    noch andere  Ester des     llydrocortisons    oder den     Hydro-          cortisonalkohol    enthalten.     Beispielsweise    ist  festgestellt worden, dass eine Suspension aus  einem Gemisch des Acetats und des     tert.          Butylacetats    des     Hydrocortisons    besonders  wirksam.

   bei der Behandlung rheumatischer  Gelenke     ist.    Solche Suspensionen wirken so  fort, indem sie die Entzündung der     rheuma:     tischen Gelenke zum Verschwinden bringen  und eine lang andauernde Befreiung von  den Krankheitssymptomen bewirken.  



  <I>Beispiel</I>  Eine Lösung von     tert.        Butylaeetylehlorid     in 85 ml trockenem Chloroform wurde     por-          tionenweise    zu einer eisgekühlten     Lösung    von  50 g     Hy        drocortison    in 250 ml     wasserfreiem          Pyridin    zugesetzt. Das entstandene Reak  tionsgemisch liess man über Nacht im Kühl  schrank stehen. Die Lösung     wurde    dann in  1500 ml Wasser eingegossen und das erhal  tene wässerige Gemisch     4mal    mit- je 500     ml     Chloroform extrahiert.

   Die     vereinigten        Chlo-          roformextrakte    wurden mit Wasser, dann mit       verdünnter    Salzsäure zur     Entfernung    des       Pyridins,    abermals mit Wasser, darauf mit       einer        5%igen        wässerigen        Lösung        von        '-Na-          triumbikarbona.t    und schliesslich wieder mit  Wasser gewaschen.

   Nach dem Trocknen des       Chloroformextraktes    über     Magnesiumsulfat     wurde das     Chloroform    unter     vermindertem       Druck abgedampft. Das zurückbleibende Öl  wurde aus     Äthanol    umkristallisiert und ergab  das kristalline     tert.        Butylacetat    des     Uydro-          cortisons    mit dem     Schmelzpunkt    168-169  C.  Eine weitere     Substanzmenge    kann durch Ein  dampfen     des    Filtrats gewonnen werden.

   Die  Substanz ist.     dimorph.    Die andere Form  schmilzt bei 229-230  C;     [al    D = + 152   (c = 1 in     CHCl3)    ; E     i        ö    = 372 bei ---  242     my.    (in Methanol).  



  Berechnet für     C..,7H4000(460    - 59)  C = 70,41; H =     8,71    5  Gefunden: C = 70,48; H =<B>8,38</B>  Das     tert.        Butylacetylehlorid    wurde her  gestellt., indem man     tert.        Butylessig:säure          portionenweise    unter Kühlung zu     Thionyl-          ehlorid    zusetzte.

   Das     Reaktionsgemisch     wurde 90 Minuten lang auf dem Dampfbad  erhitzt und dann unter vermindertem Druck  destilliert.     1-Ian    erhielt in quantitativer Aus  beute tertiäres     Butylaeetclehlorid    vom Siede  punkt 75  C bei 145     nim.     



  Das erfindungsgemäss hergestellte Pro  dukt kann in     verschiedenen    Arzneiformen  Anwendung finden. Beispielsweise eignet  sieh eine sterile salzhaltige Suspension,  die in 3000     ein-    wässeriger Lösung 75     g          Hydrocortison    - t -     butylaeet.at    (nebst 12        Tween    80      [Markenprodukt],    27 g Natrium  chlorid, 15g     Natriumearboxyniethylcelluloe     und 27 g     Benzylalkohol)    enthält, zur     paren-          teralen    Injektion,

   beispielsweise in die     CTe-          lenkhöhlen        rheuma.tiseher        Glieder.        Aueli          Mischsuspensionen    des     tert.        But.ylacetats    mit.  dem Acetat sind     dein    gleichen Zwecke dien  lich.  



  In     entsprechenden        Trägern    lassen sich  ferner     ophtha.lmisehe    Salben     und    örtlich an  zuwendende Salben usw. mit etwa 0,1 bis       25        Gew        fl/o,        vorzugsweise        1-5        %,        Hvdro-          eortison-tert.-butylaeetat    herstellen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des 21-tert.- Butyiacetats von 111.ydroeortisoir, dadurch ge- kennzeiehnet, dass man Hydroeortison mit tert. Butylacetylchlorid in Gegenwart, einer Base umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da- du,rcli gekennzeichnet. dass man das tert. Bu- tylacetylehlorid mit einer kalten Lösung von.

   Hydrocortison in einem Gemisch von Chloro- fonn mit. Pyridin zusammenbringt. '?. Verfahren. nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man nach Been- dipin;g der Reaktion das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch \3, dadurch gekennzeichnet., dass man den Chloroformextrakt unter ver mindertem Druck eindampft. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das Produkt aus Äthanol umkristallisiert.