Verfahren zur Herstellung von Diäthylamino-aceto-2, 6-xylidid
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Diäthyl- amino-aceto-2, 6-xylidid, das dadurch gekenn- zeichnet ist, dass 2, 6-Xylidin unter wasser- freien Bedingungen mit einem Alkylester der DiäthyJaminoessigsäure von der Formel N :
(C2H5) 2-CH2-CO-X, worin X eine Alk oxvgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist, kondensiert wird, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Eondensationsmittels erfolgt, vorzugsweise eines alkalischen oder eines Grignard Reagens der Formel R-Mg-Hal, worin R ein Kohl. enwasserstoffrest und Hal ein Halogenatom ausser Fluor ist.
Diäthylamino-aeeto-2, 6-xylidid ist als Lokalanästheticum wohlbekannt unter dem Namen Lignocain. Zur Herstellung dieses Stoffes wurde früher vorgeschlagen, DiÏthyl amino-acetylhalogenid oder ein Salz davon mit 2, 6-Xylidin zur Reaktion zu bringen :
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Es wurde dargelegt, dass Diäthylamino- essigsäure, deren Ester und Amid mit 2, 6 Xylidin nicht zum Diathylamino-aceto-2, 6xylidid kondensieren.
Es zeigte sich nun, dass, obwohl die Alkylester der Diäthylaminoessigsäure der Formel N(C2H5)2-CH2-CO-X in saurem Milieu (von dem anzunehmen wäre, dass es die Reaktion begünstigen würde) mit 2, 6-Xylidin nicht zu Ligmocain kondensiert werden können, die Kondensation unter den Bedingungen des vorliegenden Verfahrens dennoch zustande kommt.
Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine vorteilhafte Alternative zur Darstellung von Lignocain dar, zumal als Ausgangsmaterial die leicht zugängliehen Ester der Diäthylaminoessigsäure verwendet werden können.
Geeignete alkalisehe Kondensationsmittel sind Alkalimetalle, deren Amide und Hydrie.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels ausgeführt.
Aus dem Reaktionsprodukt kann das Lignocain gewonnen werden durch Erhitzen (even tuell unter vermindertem Druck) zur Entfernung von Lösungsmittel und niedrigsiedenden Anteilen und Behandeln des Rüekstandes mit Wasser, oder aber durch Behandeln mit ver dünnter Säure mit nachfolgender Neutralisa- tion und Extraktion der so gebildeten neutralen oder alkalisehen wässerigen Losung.
In den folgenden Beispielen bedeuten die erwähnten Teile Gewichtsteile.
Beispiel 1
160 Teile Äthyl-diäthylamino-acetat (Siedepunkt 174-177 C, nD 1, 4240) und 124 Teile 2, 6-Xylidin wurden in Benzol gel¯st. 40 Teile Natriumamid wurden langsam zu der gekühl- ten, gerührten Lösung zugegeben, und naeh. einer Stunde wurde das Gemisch auf 80 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Ben zol unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelost. Die wässerige Lösung wurde alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert.
Die chloroformischen Extrakte wurden destilliert zend ergaben Diäthylamino-aceto-2, 6-xylidid (Siedepunkt 135-141 C bei 0, 5 mm Hg), welches beim Stehen fest wurde und einen Schmelzpunkt von 55-58 'C (roh) hatte. Das Produkt ergab ein Pikrat mit dem Schmelz- punkt 223-227 C. Bei Zumischen von au thentischem Lignocainpikrat trat keine Er niedrigung dieses Schmelzpunktes ein.
Beispiel 2
66 Teile Zlethyl-diäthylamino-aeetat und 55 Teile 2, 6-Xylidin wurden in 150 Teilen Toluol vermischt. Zu der gerührten Lösung wurden im Laufe einer Stunde 19 Teile Na triumamid langsam zugegeben. Hierauf wurde das Gemisch während 6 Stunden unter Rüek- fluss erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung beendigt war. Das gekühlte Realitionsgemiseh wurde mit Wasser behandelt und die organische Schicht nnter vermindertem Druck destilliert, wobei zunächst Toluol, dann 2, 6 Xylidin (31 Teile, Siedepunkt 95-103 C/ 2 mm) und schliesslich Diäthylaminoaeeto-2, 6xylidid (42 Teile, Siedepunkt 155 C/2 mm) anfielen.
Die letztere Substanz wurde beim Stehen fest und wies sodann einen Sehmelzpunkt von 55-63 C auf.
Beispiel 3
65 Teile 2, 6-Xylidin wurden zu einer Suspension von metallischem Natrium (25 Teile) in 200 Teilen siedendem Toluol zugegeben. Die Zugabe von 85 Teilen Äthyl-diäthylamino-ace- tat zu diesem Gemisch bewirkte eine heftige Reaktion. Nach Beruhigung derselben wurde während 2 Stunden gekocht und dann gekühlt.
Nun erfolgte Zerlegung mit kaltem Wasser, Extraktion mit Toluol und Vakuumdestilla- tion, wobei schliesslich 59 Teile reines Lignocain anfielen.
Beispiel-4
7 Teile Lithiummetallsehnitzel wurden in 150 Teilen siedendem Toluol suspendiert und hierzu zunäehst 65 Teile 2, 6-Xylidin und dann 85 Teile Athyl-diäthylamino-acetat zugefügt. Das Gemiseh wurde während 2 Stunden gekoeht, filtriert, vorsichtig mit AVasser behandelt, getrennt und die wässerige Phase mit Toluol extrahiert. Das organische Material ergab bei der Destillation neben unverän- dertem Ausgangsmaterial 31 Teile reines Lignocain.
Beispiet 5 8 Teile Lithiumhydrid in 150 Teilen siedendem Toluol wurden mit 65 Teilen 2, 6-Xylidin und Mierauf mit 85 Teilen Äthyl-diäthylamino-aeetat versetzt. Das Gemiseh wurde während 2 Stunden gekocht, vorsichtig mit Wasser behandelt und getrennt. Die wässerige Phase wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organisehen Auszüge ergaben bei der Destillation, neben viel unverändertem Aus gangsmaterial, eine geringe Menge (etwa 8 Teile) Lignocain.
Beispiel 6
60 Teile trockenes 2, 6-Xylidin wurde langsam zu einer gerührten Losung von Athyl- magnesiumbromid (aus 12 Teilen Magnesium) in ¯ther gegeben. Es setzte starke Athanent- wicklung ein, welche durch Kühlen unter Kontrolle gehalten wurde. Nach Aufhören der Reaktion wurden im Verlauf einer Stunde 70 Teile Athyl-diätliylamino-acetat zugegeben und das Gemisch während 20 Minuten unter R ckflu¯ erhitzt. Hiernach wurde kaltgesättigte Ammoniumchloridlosung im ¯berschu¯ zugefügt, die wässerige Schicht abgetrennt und mit Äther extrahiert und die vereinigte ätherische Lösung destilliert. Die Fraktion mit dem Siedepunkt 180 C/5 mm ergabt 42 Teile reines Lignocain.
Beispiel 7
60 Teile trockenes 2, 6-Xylidin wurden zu einer gerührten Lösung von Benzylmagne siumehlorid (aus 12 Teilen Magnesium) in Toluol egeben, welche durch Kühlen auf 15 C gehalten wurde. Nachdem die Temperatur keine Tendenz zum Ansteigen mehr aufwies, wurden 62 Teile Methyl-diäthylaminoaeetat langsam zugegeben und das Gemisch während 30 Minuten auf 70 C erwärmt. Wei- terhin erfolgte Zerlegung mit wässerigem Am moniumehlorid im Überschuss, Trennen der Schichten und Destillation, wobei, neben un- verändertem Ausgangsmaterial, 46 Teile Lignoeain vom Siedepunkt 155 C/2 mm und vom Schmelzpunkt 65 C anfielen.