CH335512A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Säureamide - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Säureamide
Es wurde bereits vorgeschlagen, l-Aminoacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzole, die hervorragende lokalanästhetische Eigenschaften besitzen, dadurch herzustellen, dass man   l-Amino-2-halogen-6-alkyl-    henzole mit niedrigmolekularen Aminocarbonsäuren acyliert, oder dass man die genannten Benzolderivate zunächst mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren umsetzt und auf die gebildeten Halogenacylamide Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine einwirken lässt. Die als Ausgangsmaterial für dieses Verfahren verwendeten, in 2-Stellung durch Halogen und in 6-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Aminobenzole sind zwar in der Literatur beschrieben, jedoch ist ihre Herstellung mit gewissen Schwierigkeiten verbunden.

   Während das l-Amino-2-chlor-6-methyl-benzol durch Erhitzen der   1 -Amino-2-dilor-6-methyl-benzolsulfonsäure-(4)    mit 75   O/oiger    Schwefelsäure auf höhere Temperatur nach dem in der Patentschrift Nr. 218370 beschriebenen Verfahren oder als Nebenprodukt durch Fraktionierung des bei der Chlorierung von N-Acyl-orthotoluidin entstandenen Chlorierungsgemisches nach entsprechender Verseifung gewonnen werden kann, gestaltet sich die Darstellung des l-Amino-2-brom-6methyl-benzols weitaus schwieriger.



   So beschreiben zum Beispiel Nevile und Winter die Herstellung des   1 -Amino-2-brom-6-methyl-ben-    zols in einem über mehrere Stufen laufenden Verfahren aus 3-Acetylamino-5-brom-toluol (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 13, Seite 1945). Burton, Hammond und Kenner erhalten dieselbe Verbindung in geringer Ausbeute aus o-Nitrotoluol über ein Merkurierungsprodukt (Journal of the Chemical Society (London) 1926, Seite 1802).



  Ein weiteres vielstufiges, zu l-Acetylamino-2-brom6-methyl-benzol führendes, vom 2-Nitro-4-aminotoluol ausgehendes Verfahren beschreiben Kondo und Ishiwa (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 70 [1937], Seite 2436).



   Es wurde nun gefunden, dass man zu l-Aminoacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzolen, wobei die Aminogruppe primär oder sekundär sein kann, gelangt, wenn man   l-Amino-4-nitro-6-alkyl-benzole    halogeniert, die erhaltenen   l-Amino-2-halogen-4-    nitro-6-alkyl-benzole mit 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Halogencarbonsäuren oder in gleicher Weise wie diese wirkenden Derivaten davon acyliert, die Umsetzungsprodukte zu l-Halogenacylamino-2halogen-4-amino-6-alkyl-benzolen reduziert, die Reduktionsprodukte diazotiert, entamidiert und die so gebildeten   l-Halogenacylamino -2-halogen-6-alkyl-    benzole mit Ammoniak oder primären Aminen umsetzt. Im Falle der Verwendung von Ammoniak kann die entstandene freie Aminogruppe monoalkyliert werden.



   Als l-Amino-4-nitro-alkyl-benzole kommen solche in Betracht, die niedere Alkylreste, wie beispielsweise Methyl-,   iaithyl-,    Propyl-, Isopropyl- und Butylreste, enthalten. Als Halogen kommen Chlor oder Brom in Frage. Die Herstellung der   l-Amino-2-    halogen-4-nitro-6-alkyl-benzole erfolgt in bekannter Weise (vgl. z. B. Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie, Band 12, Seite 849 und 851).



   Als niedrigmolekulare Halogencarbonsäuren mit 1-4 C-Atomen seien beispielsweise genannt: Chloressigsäure, a-Chlor-propionsäure,   fl-Chlor-propion-    säure,   a-, fl- oder      y-Chlor-buttersäure    sowie die entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen. Zweckmässig verwendet man zur Acylierung Derivate der  
Die Umsetzung der   1 -Amino-2-halogen-4-nitro-6-    alkyl-benzole mit den Halogencarbonsäurederivaten wird zweckmässig durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel durchgeführt. Als solche kommen beispielsweise in Betracht: Aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol u. a.



  Man kann aber auch ohne Verwendung eines Verdünnungsmittels direkt mit einem Überschuss von beispielsweise Chloressigsäurechlorid arbeiten. Bei diesen Arbeitsweisen wird der entstehende Chlorwasserstoff durch Erhitzen ausgetrieben.



   Naturgemäss sind bei der Reduktion der Nitrogruppe der in der ersten Stufe des Verfahrens erhaltenen 1 -Halogenacylamino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole die Bedingungen so zu wählen, dass sowohl das an dem Kern gebundene Halogen wie auch das der Seitenkette nicht mit reduziert werden. Als Reduktionsmittel kommen bei einem solchen Verfahren zum Beispiel in Frage:   Eisen ! Eisessig,    Natriumdithionit. Besonders vorteilhaft ist die katalytische Hydrierung, die mit Raney-Nickel als Katalysator bei Zimmertemperatur oder bei mässig erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 30 bis 350, zweckmässig in einem Lösungsmittel, wobei man als solches vorteilhaft Methanol verwendet, durchgeführt wird.



   Die Diazotierung der erhaltenen l-Halogenacyl  amino-2-halogen-4-amino-6-alkylbenzole    kann nach den üblichen Methoden, z. B. in wässrigem oder alkoholischem Medium, durchgeführt werden. In letzterem Falle wird sie am besten mit Isoamylnitrit vorgenommen, das in berechneter Menge zu einer auf 00 abgekühlten Suspension des Hydrochlorids der entsprechenden Amino-Verbindung in Gegenwart eines Überschusses von alkoholischer Salzsäure zugetropft wird. Die Entamidierung kann dann durch Erhitzen der alkoholischen Lösung des erhaltenen Diazoniumsalzes, vorteilhaft unter Zusatz von die Entamidierung begünstigenden Stoffen, beispielsweise von Formamid, erfolgen. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Diazotierung in wässriger Lösung in Gegenwart von Schwefelsäure in der üblichen Weise vorzunehmen.

   Man kann dann anschliessend   die    Entamidierung zum   l-Halo-    genacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzol glatt durchführen, wenn man zu der kalten Diazoniumsalzlösung einen Überschuss   50 0/obiger    unterphosphoriger Säure zutropfen lässt. Die Bildung phenolischer Nebenprodukte wird dabei in engen Grenzen gehalten.



   Was die Umsetzung der   l-Halogenacylamino-2-    halogen-6-alkylbenzole mit Ammoniak oder primären Aminen betrifft, so kann sie sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise genannt: Benzol, Toluol und Xylol. Die Umsetzung mit Ammoniak erfolgt am zweckmässigsten in einem Lösungsmittel, vorteilhaft in Methanol, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur. Soweit sich der Umsetzung noch eine Alkylierung anschliessen soll, kann diese in bekannter Weise, z. B. mit Alkylhalogeniden, durchgeführt werden.



   Die erhaltenen Basen lassen sich mit Hilfe gewisser anorganischer oder organischer Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie   Chlorwasserstoff- und    Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Halogenfettsäuren, wie Säurechloride, Säureanhydride, Säureester, vorzugsweise Chloressigsäurechlorid.



   Als Amine kommen zum Beispiel in Frage: Monomethylamin, Monoäthylamin, Monopropylamin, Monobutylamin, Monoisobutylamin, Monohexylamin und Cyclohexylamin.



   Die Reaktion verläuft zum Beispiel nach folgendem Schema:
EMI2.1     
   Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxy äthansulfonsäure, Acetursäure und Äthylendiamintetraessigsäure.



   Es ist ausserordentlich überraschend, dass das beschriebene Verfahren in so glatter Reaktion und   Lrmter    Ausbeute zu den   l-Aminoacylamino-2-halogen-    6-alkyl-benzolen führt, da es durchaus nicht zu erwarten war, dass bei der Reduktion der Nitrogruppe sowie bei der Entamidierung der diazotierten Verbindungen die Halogenatome, insbesondere das der Fettsäurekomponente, erhalten bleiben.



   Die nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind hervorragende Anästhetica. Sie zeichnen sich durch ein rasches Eintreten der Schmerzunempfindlichkeit, durch die Tiefe der Anästhesie sowie durch ihre geringe Toxizität aus.



   Beispiel a) Zu einer Suspension von 152 g   1-Amino-4-    nitro-6-methyl-benzol in 3 Liter Wasser werden unter lebhaftem Rühren 168 g Brom innerhalb 45 Minuten zugetropft. Dann wird noch einige Zeit weitergerührt, über Nacht stehengelassen, abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das erhaltene rohe   1 -Amino-2-brnm-4-nitro-6-methyl-benzol    wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird in langen goldgelben Nadeln erhalten, die bei   179    schmelzen. Ausbeute 160 g.    b)    Zu einer Suspension von 145 g fein gepulvertem   1-Amino-2-brom-4-nitro-6-methyl-benzol    in 2 Liter Benzol werden 145 g Chloracetylchlorid zugegeben und das Gemisch unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

   Es entsteht unter Chlorwasserstoffentwicklung zunächst eine klare Lösung, aus der sich nach einiger Zeit Kristalle ausscheiden. Nach   1 ¸ stündigem    Sieden kühlt man ab und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Das erhaltene   l-(o,-       Chlor-acetylamino)- 2-brom4-nitro -6- methyl-benzol    schmilzt bei   207".    Ausbeute 183 g. c) 30,6 g   1 -(rn-Chlor-acetylamino)-2-brom-4-    nitro-6-methyl-benzol werden in 1,7 Liter Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Nachdem die berechnete Menge (6,72 Liter) Wasserstoff aufgenommen worden ist, filtriert man vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Man erhält 18 g   1-(c,-Chlor-acetyl-    amino)-2-brom-4-amino-6-methyl-benzol, das bei 163 bis 1640 schmilzt.

   Durch Auflösen in Methanol und Versetzen der Lösung mit alkoholischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid der Base.    d)    12,6 g fein gemahlenes   1-(c*-Chlor-acetyl-       amino)-2-brom-4-amino-6-methyl-benzol-hydrochlorid    werden in 75   cm3    Wasser, dem man 5 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt hat, suspendiert. Unter Eiskühlung und Rühren lässt man langsam eine Lösung von 3 g Natriumnitrit in 15   cm3    Wasser zutropfen. Das Hydrochlorid geht allmählich in Lösung.



  Nachdem die Diazotierung beendet ist, lässt man   unter weiterem Rühren 70 cm3 50 500/o;ige unter-    phosphorige Säure zutropfen. Unter Stickstoffentwicklung scheidet sich ein kristalliner Niederschlag von   1 -(w-Chlor-acetylamino)-2-brom-6-methyl-benzol    aus, der nach Stehen über Nacht im Eisschrank abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Ausbeute 10 g, Schmelzpunkt 136 bis   137".    Nach Umkristallisieren einer Probe aus Isopropylalkohol schmilzt diese bei   143 .    e) 10 g des rohen   1 -(w-Chlor-acetylamino) -2-    brom-6-methyl-benzols werden in 100   cm3    n-Butylamin gelöst. Es tritt gelinde Erwärmung ein.

   Man lässt über Nacht stehen, destilliert das überschüssige Butylamin im Vakuum ab und schüttelt den Rückstand mit einer Mischung von Äther und Natronlauge. Die   Ätherlösung    wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand von   l-(Butylamino-acetylamino)-2-brom -6-methyl-    benzol wird mit 2n-Salzsäure verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden aus wenig Wasser unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält 12 g   1-(Butylamino-acetylamino)-2-brom-6-    methyl-benzol-hydrochlorid. Der Schmelzpunkt der reinen Substanz liegt bei   221".      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Säureamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Amino-4-nitro-6-alkyl-benzole halogeniert, die erhaltenen l-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkyl-benzole mit 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenen Halogencarbonsäuren oder in gleicher Weise wie diese wirkenden Derivaten davon acyliert, die Umsetzungsprodukte zu l-Halogenacylamino-2-halogen-4-amino-6-alkyl- benzolen reduziert, die Reduktionsprodukte diazotiert, entamidiert und die so gebildeten l-Halogenacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzole mit Ammoniak oder primären Aminen zu 1 -Aminoacylamino-2-halogen-6 - alkyl-benzolen umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass gebildete l-Aminoacylamino-2- halogen-6-alkyl-benzole mit primärer Aminogruppe alkyliert werden, so dass eine sekundäre Aminogruppe entsteht.

   2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 1 -(Butylamino-acetylamino)-2-brom 6- methyl- benzol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Amino4-nitro-6-methyl-benzol bromiert, das erhaltene 1 Amino-2-brom-4-nitro-6-methyl-benzol mit a-Chloressigsäure umsetzt, das Umsetzungsprodukt zu 1 Chloracetylamino-2-brom-4-amino -6- methyl - benzol reduziert, das Reduktionsprodukt diazotiert, entamidiert und das gebildete 1 -Chloracetylamino-2-brom-6- methyl-benzol mit n-Butylamin umsetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen l-Aminoacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzole in ihre Salze überführt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man gebildete l-(Alkylamino-acylamino)-2-halogen-6-alkyl-benzole in ihre Salze überführt.