CH336827A - Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-halogenbenzyl-dialkyldiaminen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Pyridyl-halogenbenzyl-dialkyldiaminen       Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung  von     Pyridyl-halogenbenzyl-dialkyl-äthylendiaminen     der Formel  
EMI0001.0003     
    in der     R1    und     R2        Alkyle,    von denen     mindestens     eines mehr als ein     Kohlenstoffatom    enthält, vor  zugsweise     C2H5,    bedeuten und     Hal    ein in o-, m- oder       p-Stellung    gebundenes Halogenatom, insbesondere ein  Bromatom, darstellt.  



  Das     N-(2-Pyridyl)-N-(p-brom-benzyl)-N',N'-di-          methyl-äthylendiamin,    also eine Verbindung der  Formel I, in der     R1    und     R2        Methyl    bedeuten und  das Brom in     p-Stellung    gebunden ist, ist als     Anti-          histaminicum    bekannt. Es ist auch bekannt, dass    diese Verbindung eine     lokalanästhetische    Wirkung  hat.  



  Es wurde nun gefunden, dass gegenüber diesem  bekannten     Pyridylbrombenzyl    -     dialkyl    -     diamin    die  neuen Verbindungen der Formel I eine wesentlich  verstärkte     lokalanästhetische    Wirkung bei abge  schwächter     Antihistaminaktivität    aufweisen.

   Dieses  Verhalten ist besonders für die     Diäthylderivate    kenn  zeichnend     [R1    und     R2    =     C2H5].    Beispielsweise ist  die     lokalanästhetische    Wirkung des     N-(2-Pyridyl)-N-          m-brom-benzyl)-N',N'-diäthyläthylen-diamins    5,49 mal  so gross wie die des     p-Amino-benzoesäure-diäthyl-          aminoäthylester-hydrocWorids.     



  Dieses Ergebnis ist überraschend, da nach in der  Literatur geäusserten Anschauungen angenommen  werden konnte, dass die     lokalanästhetische    und die       Antihistamin-Wirkung    einander parallel gehen. Im  einzelnen ergab der pharmakologische Vergleich von       Äthylverbindungen    mit dem bekannten     N-(2-Pyridyl)-          N-(p-brom-benzyl)        -N',N'    -     dimethyl    -     äthylendiamin          ( Hibernon ,    eingetragene Marke), folgendes:

    
EMI0001.0044     
  
    /\ <SEP> /R1 <SEP> Antihist.- <SEP> Anästhesie <SEP> a. <SEP> d. <SEP> Kaninchen-Cornea
<tb>  II-N-CH2-CH2-N <SEP> Aktivität <SEP> [p-Aminobenzoesäure-diäthyl  i <SEP> \R2 <SEP> (Best. <SEP> nach <SEP> Schild) <SEP> aminoäthylester-hydrochlorid <SEP> = <SEP> 1]
<tb>  R3
<tb>  R1 <SEP> = <SEP> CH3; <SEP> R2 <SEP> = <SEP> CH3; <SEP> R3 <SEP> = <SEP> p-Brom-benzyl <SEP> <B>5,96-10-9</B> <SEP> 2,16
<tb>  R1 <SEP> = <SEP> C2H5; <SEP> R2 <SEP> = <SEP> <B>C2H5;</B> <SEP> R3 <SEP> = <SEP> p-Brom-benzyl <SEP> <B>1,0-</B> <SEP> 10-9 <SEP> 2,61
<tb>  R1 <SEP> = <SEP> C2H5; <SEP> R2 <SEP> = <SEP> <B>C2H5;</B> <SEP> R3 <SEP> = <SEP> o-Brom-benzyl <SEP> 1,59 <SEP> <B>-10-6</B> <SEP> 3,27
<tb>  Ri <SEP> = <SEP> C2 <SEP> H5; <SEP> R2 <SEP> = <SEP> C2H5; <SEP> R3 <SEP> = <SEP> m-Brom-benzyl <SEP> 0,89. <SEP> 10-7 <SEP> 5,49
<tb>  R1 <SEP> = <SEP> CH3;

   <SEP> R2 <SEP> = <SEP> C2H5; <SEP> R3 <SEP> = <SEP> p-Brom-benzyl <SEP> <B>8,20.10-9</B> <SEP> 6,2
<tb>  R1 <SEP> = <SEP> CH3; <SEP> R2 <SEP> = <SEP> C2H5; <SEP> R3 <SEP> = <SEP> m-Brom-benzyl <SEP> <B>1,35.10-8</B> <SEP> 5,4         Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch  gekennzeichnet, dass man ein     2-(ss-Dialkylamino-          äthylamino)-pyridin    mit einem Ester, z.

   B. dem Brom  wasserstoffsäureester, eines     Halogenbenzylalkohols     umsetzt, wobei als Kondensationsmittel     Alkaliamide     geeignet sind, oder dass ein     2-[N-Halogenbenzyl-          amino]-pyridin,    das durch Umsatz von     2-Amino-          pyridin    entweder mit einem     Alkaliamid    und einem       Halogenbenzylhalogenid    oder mit einem Halogen  benzaldehyd und Ameisensäure hergestellt werden  kann, mit einem     Dialkylaminoäthylhalogenid    zur  Reaktion gebracht wird, oder dass man ein     2-Halogen-          pyridin,    z.

   B.     2-Brom-pyridin,    mit einem     N-Halogen-          benzyl-N'-dialkyl-äthylen-diamin    umsetzt, wobei als  Kondensationsmittel     Pyridin    und als Katalysator  Kupferpulver verwendet werden kann.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Basen sind in  Wasser praktisch unlöslich, können jedoch in üblicher  Weise mit Säuren in mehr oder weniger wasser  lösliche     Salze    umgewandelt werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Suspension von 40g     Natriumamid    in  etwa 40     cm3        Toluol    wird unter Rühren eine Lösung  von 193 g     2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-pyridin    in  etwa 500     cm3        Toluol        zutropfen    gelassen, anschliessend  wird 3 Stunden lang auf 100  erhitzt, dann auf 45   abgekühlt und eine nur wenig angewärmte Lösung  von 125g     m-Brom-benzylbromid    in etwa 125     cm3          Toluol    tropfenweise zugegeben.

   Nach beendetem Ein  tragen wird das Reaktionsgemisch     erneut    auf etwa  100  erhitzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur  gehalten. Es wird dann auf Raumtemperatur abge  kühlt, mit überschüssiger Salzsäure versetzt und gut  durchgeschüttelt. Die     Toluolsehicht    -wird abgetrennt  und die     wässrige    Schicht mit Pottasche gesättigt und  mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über       Ätznatron    wird der Äther     abdestilliert    und das hinter  bleibende braune Öl im Vakuum fraktioniert.

   Dabei  wird     zunächst        ein    Vorlauf von etwa 92 g erhalten,  der im     wesentlichen    aus     Diäthylaminoäthylamino-          pyridin    besteht. Danach werden etwa 155g N-(2  Pyridyl)-N-m-brom-benzyl)-N',N'-diäthyl-äthylen  diamin als hellgelbes, viskoses Öl mit einem Siede  punkt von 210  bei 1     Torr    erhalten. Die Base bildet  ein in Wasser schwer lösliches     Perchlorat,        Fp    = 88 ,  das aus der     wässrigen    Lösung des     Monohydrochlorids     und     Natriumperchloratlösung    erhalten wird.

   Das       Maleinat,        Fp    = 110 , ist in Wasser mässig löslich.    <I>Beispiel 2</I>  Zu einer auf etwa 80  erhitzten Lösung von 263     g          2-(N-o-Brom-benzylamino)-pyridin    (hergestellt durch  Erhitzen von     2-Amino-pyridin        mit        o-Brom-benz-          aldehyd    in Ameisensäure oder durch Erhitzen von       o-Brom-benzylbroniid        mit        2-Amino-pyridin    in Gegen  wart von Soda oder     Natriumamid)

      in 200     cm3    abso  lutem     Toluol    gibt man in kleinen Anteilen 40 g       Natriumamid    unter gutem Rühren hinzu. Man hält    anschliessend etwa 3 Stunden lang auf 100 , kühlt  dann auf etwa 45  ab und lässt eine Lösung von 108 g       ss-Diäthylamino-äthylchlorid    in 480     em3        Toluol    hin  zutropfen. Nach beendetem Eintragen wird das Re  aktionsgemisch erneut auf 100  erhitzt und 4 Stun  den bei dieser Temperatur gehalten. Aufarbeitung  wie im Beispiel 1.

   Es wird     N-(2-Pyridyl)-N-(o-brom-          benzyl)-N',N'-diäthyl-äthylendiamin    als Base mit  praktisch gleichem Siedepunkt wie die Base gemäss  Beispiel 1 erhalten. Das gut wasserlösliche     Hydro-          chlorid    schmilzt bei 145 . Es wird aus der     methano-          lischen    Lösung der Base bei Zusatz der berechneten  Menge     methanolischer    Salzsäure und Äther erhalten.

    <I>Beispiel 3</I>  Man erhitzt ein Gemisch aus 1     Mol        N-Diäthyl-          N'-(p-halogen-benzyl)-äthylendiamin    (hergestellt durch  Kochen einer alkoholischen Lösung von     ss-Diäthyl-          amino-äthylchlorid    mit überschüssigem     p-Halogen-          benzylamin),    158 g     2-Brom-pyridin    und 80 g absolu  tem     Pyridin    einen Tag lang im     Autoklaven    auf etwa  160 .

   Nach üblicher Aufarbeitung erhält man     N-(2-          Pyridyl)-N-    (p -     halogen-benzyl)    - N' -     diäthyl    -     äthylen-          diamine    als durchweg hellgelbe, viskose, praktisch  wasserunlösliche, im Hochvakuum     unzersetzt    destil  lierbare Basen, deren     Perchlorate    in Wasser schwer  und deren     Maleinate    mässig löslich sind.

      <I>Beispiel 4</I>  Verwendet man anstelle von     2-(ss-Diäthylamino-          äthyl-amino)-pyridin        des:Beispiels    1     dxe    entsprechende       Methyläthyl-Base,    das     2-(ss-Methyläthyl-amino-äthyl-          amino)-pyridin    und     verfährt    im übrigen nach Bei  spiel 1, so erhält man     N-(2-Pyridyl)-N-(m-brom-          benzyl)-N'-methyl-N'-äthyl-äthylen-diamin    als hell  gelbes, viskoses Öl,

   das bei Drucken um 1     Torr    um  185  siedet und mit     Maleinsäure    ein saures Salz vom       Fp    106  C bildet.  



  <I>Beispiel 5</I>  Ersetzt man im Beispiel 4     m-Brom-benzylbromid     durch die     para-Verbindung,    so erhält man     N-(2-          Pyridyl)    -N-     (p-brom-benzyl)        -N,'-methyl    - N'-     äthyl-          äthylendiamin    als hellgelbe,     viskose    Base, die bei  Drucken um 1     Torr    um 190  siedet und ein saures       Maleinat    vom     Fp    108  und ein     Perchlorat    vom       Fp    147     bildet.     



  <I>Beispiel 6</I>  Ersetzt man im Beispiel 1 das     m-Brom-benzyl-          bromid    durch die äquivalente Menge     m-Fluor-benzyl-          bromid,    so erhält man     N-(2-Pyridyl)-N-(m-fluor-          benzyl)-N',N'-diäthyl-äthylendiamin    als hellgelbes,  um 155  C bei 1     Torr    siedendes Öl, das mit     Malein-          säure    ein saures     Salz    vom     Fp        92     C bildet.  



  <I>Beispiel 7</I>  Mit     m-Chlor-benzylbromid    anstelle von     m-Brom-          benzylbromid    des Beispiels 1 wird     N-(2-Pyridyl)-N-          (m    -     chlor-benzyl)    -     N',N'    -     diäthyl    -     äthylendiamin    als  viskose Base erhalten, die um 175 C bei 1     Torr         siedet und mit     Maleinsäure    ein saures Salz vom       Fp        108     C bildet.  



  <I>Beispiel 8</I>  Man erhitzt ein Gemisch aus 332g     N-Diäthyl-          N'-(m-jod-benzyl)-äthylendiamin    (hergestellt durch  Kochen einer alkoholischen Lösung von     f-Diäthyl-          amino-äthylchlorid    mit überschüssigem     m-Jod-benzyl-          amin),    158 g     2-Brom-pyridin    und 80 g absolutem       Pyridin    einen Tag lang im     Autoklaven    auf etwa 160 .

    Nach üblicher Aufarbeitung erhält man     N-(2-Pyridyl)-          N-(m-jod-benzyl)        -N',N'    -     diäthyl    -     äthylendiamin    als  gelbe, viskose Base mit einem Siedepunkt von 190   bei 1     Torr,    deren saures     Maleinat    bei 95      schmilzt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-halogen- benzyl-dialkyl-äthylendiaminen der Formel EMI0003.0023 in der R1 und R2 Alkyle, von denen mindestens eines mehr als ein C-Atom enthält, bedeuten, und Hal ein in o-, m- oder p-Stellung gebundenes Halogenatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-(ss'-Di- alkylamino-äthylamino)

   -pyridin mit einem Ester eines Halogenbenzylalkohols oder ein 2-(N-Halogenbenzyl- amino)-pyridin mit einem Dialkylaminoäthylhalogenid oder ein 2-Halogen-pyridin mit einem N-Halogen- benzyl-N'-dialkyl-äthylendiamin umgesetzt wird.