CH336835A - Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Lysergsäureamiden       Es sind nur wenige natürliche und synthetische       Amide    der     Lysergsäure    bekannt. Diese besitzen  verschiedene nützliche pharmakologische Eigen  schaften. Besonders wertvoll ist     Ergonovin,    das       N-[L(;-)-1-Oxy-isopropyl]-amid    der     d-Lysergsäure,     das als     wehenanregendes    Mittel verwendet     wird.     



  Versuche,     Lysergsäureamide    nach den üblichen  Verfahren zur Herstellung von     Amiden,    z. B. durch  Umsetzung eines Amins mit     Lysergsäurechlorid    oder  mit einem Ester der     Lysergsäure,    herzustellen, waren  erfolglos. Nach andern Verfahren kann zwar die  gewünschte Umwandlung der     Lysergsäure    in eines  ihrer     Amide    erreicht werden. Diese bekannten Ver  fahren besitzen jedoch gewisse Nachteile.  



  Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren  zur Herstellung von     Lysergsäureamiden,    das da  durch gekennzeichnet ist, dass man trockene     Lyserg-          säure    mit     Trifluoressigsäureanhydrid    bei einer Tem  peratur unterhalb von 0  C in einem     Dispergierungs-          mittel,    das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern       inert    verhält, zum     Mischanhydrid    der     Lyserg-    und       Trifluoressigsäure    umsetzt und dieses     Mischanhydrid     mit einer stickstoffhaltigen Base,

   die mindestens ein  am Stickstoffatom sitzendes Wasserstoffatom auf  weist, umsetzt.  



  Das erhaltene     Lysergsäureamid    kann aus dem  Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden.  Der für die Umsetzung der     Lysergsäure    mit dem       Trifluoressigsäureanhydrid    bevorzugte Temperatur  bereich liegt zwischen etwa -15 und etwa -20  C.  Bei diesen Temperaturen kann die     Reaktiorf    noch  mit genügender Geschwindigkeit ablaufen. Höhere  Reaktionstemperaturen haben in der Regel eine  übermässig starke Zersetzung des     Mischanhydrids     zur Folge.  



  Es hat sich gezeigt, dass für die rasche und voll  ständige Umsetzung der     Lysergsäure    in das Misch-         anhydrid    zwei     Mol        Trifluoressigsäureanhydrid    pro       Mol        Lysergsäure    erforderlich sind.

   Es hat den An  schein, dass ein Molekül     Trifluoressigsäureanhydrid     sich mit einem Molekül der     ein    basisches Stickstoff  atom enthaltenden     Lysergsäure    assoziiert, und dass  es dieses     Addukt    ist, welches mit einem zweiten Mo  lekül     Trifluoressigsäureanhydrid    unter Bildung des       Mischanhydrids    sowie eines Moleküls     Trifluoressig-          säure    reagiert.

   Die Umwandlung der     Lysergsäure        in     das     Mischanhydrid    erfolgt bei den angegebenen  Temperaturen innerhalb einer verhältnismässig  kurzen Zeit; um jedoch eine vollständige Umwand  lung sicherzustellen, lässt man die Reaktion gewöhn  lich etwa ein bis drei Stunden laufen.  



  Das     Mischanhydrid    aus     Lysergsäure    und     Tri-          fluoressigsäure    ist     verhältnismässig    unbeständig,  insbesondere bei Raumtemperatur und darüber, und  muss bei tiefer Temperatur aufbewahrt werden.

    Wegen dieser Temperaturunbeständigkeit des Misch  anhydrids ist es zweckmässig, es ohne Verzögerung  in das     Lysergsäureamid        umzuwandeln.    Das Misch  anhydrid selbst kann, da es eine     Lysergsäuregruppe     enthält, im Reaktionsgemisch zum grossen Teil auch  als     Addukt    mit     Trifluoressigsäureanhydrid    oder     Tri-          fluoressigsäure    auftreten.  



  Erfindungsgemäss wird trockene     Lysergsäure     verwendet, was zur Erzielung maximaler Ausbeuten  wesentlich ist. Es ist am zweckmässigsten, die Säure  so zu trocknen, dass man sie bei etwa 105 bis 110  C  im Vakuum von etwa 1 mm     Hg    oder weniger einige  Stunden lang erwärmt. Es können aber auch andere  übliche     Trocknungsverfahren    angewendet werden.  



  Die Umwandlung des     Mischanhydrids    in ein       Amid    durch Umsetzung des     Anhydrids    mit einer  stickstoffhaltigen nicht tertiären Base, z. B. mit  einem primären oder sekundären Amin, kann bei  Raumtemperatur oder darunter     durchgeführt    wer-      den. Am einfachsten wird die Reaktion so durch  geführt, dass man die kalte Lösung des     Misch-          anhydrids    zu der Base oder einer Raumtemperatur  besitzenden Lösung derselben zugibt.

   Wegen der im  Reaktionsgemisch anwesenden sauren Bestandteile  sind etwa 5     Mol    Base pro     MoI        Mischanhydrid    zur  Erzielung der maximalen Umwandlung des Misch  anhydrids in das     Amid    erforderlich. Vorzugsweise  wird ein geringer     überschuss    über diese 5     Mol    ver  wendet, um das     Mischanhydrid    voll auszunutzen.       Gewünschtenfalls    kann zur Neutralisation auch eine  andere basische Substanz     verwendet    werden, z. B.  ein stark basisches tertiäres Amin.

   In diesem Fall  wird vorzugsweise etwa ein     Moläquivalent    nicht  tertiäre Base zusammen mit einer zur Neutralisation  der sauren Bestandteile ausreichenden Menge des  tertiären Amins verwendet. Mit dem     Mischanhydrid     nicht in Reaktion getretene Base sowie nicht um  gesetzte     Lysergsäure    können aus dem Reaktions  gemisch wiedergewonnen und bei andern Umsetzun  gen wieder verwendet werden.  



  Eine bevorzugte Ausführungsart des erfindungs  gemässen Verfahrens wird nachfolgend beschrieben:  Trockene     Lysergsäure    wird in     Acetonitril        suspen-          diert    und die Suspension auf etwa -15 oder  -20  C gekühlt. Der Suspension wird dann langsam  eine Lösung von etwa zwei     Moläquivalenten        Tri-          fluoressigsäureanhydrid    zugesetzt, die in     Acetonitril     gelöst und zuvor auf etwa -20  C gekühlt worden  sind.

   Das Gemisch wird etwa 1 bis 3 Stunden lang  bei tiefer Temperatur gehalten, um die möglichst  vollständige Bildung des     Mischanhydrids    aus     Lyserg-          und        Trifluoressigsäure    sicherzustellen.  



  Der erhaltenen Lösung werden dann etwa 5     Mol-          äquivalente    eines nicht tertiären Amins zugesetzt.  Das Amin kann als solches oder in Form einer Lö  sung zugesetzt werden. Man lässt das Reaktionsge  misch bei Raumtemperatur oder einer etwas darunter  liegenden Temperatur ein bis     zwei    Stunden, vorzugs  weise im     Dunkeln,    stehen. Das Lösungsmittel     wird     dann durch Eindampfen im Vakuum bei einer Tem  peratur entfernt, die     vorzugsweise    nicht wesentlich  über Raumtemperatur liegt.

   Der viskose Rückstand,  der aus dem     Amid    sowie dem überschüssigen Amin  und     Aminsalzen    besteht, wird in einer Mischung aus  Chloroform und Wasser aufgenommen. Das Wasser  wird abgetrennt und die das     Amid    enthaltende       Choloroformlösung    mehrere Male mit Wasser ge  waschen, um überschüssiges     Amin    und die bei der  Reaktion gebildeten verschiedenen     Aminsalze    ein  schliesslich des Salzes der nicht umgesetzten     Lyserg-          säure    zu entfernen.

   Die     Chloroformlösung    wird dann  getrocknet und eingedampft, wobei das     Lysergsäure-          amid    als Rückstand zurückbleibt. Das auf diese  Weise erhaltene     Amid    kann nach     üblichen    Verfahren  gereinigt werden. Als     Dispersionsmittel    können  solche verwendet werden, die bei den erfindungs  gemäss angewandten niedrigen Reaktionstemperatu  ren flüssig bleiben.

   Geeignete     Dispersionsmittel     sind beispielsweise     Acetonitril,        Dimethylformamid       und     Propionitril.    Von den genannten     Dispersions-          mitteln    wird     Acetonitril    bevorzugt, da es bei den  angewendeten tiefen Temperaturen nicht reaktions  fähig aber beweglich ist, und da es verhältnismässig  flüchtig und infolgedessen von dem Reaktions  gemisch durch Eindampfen im Vakuum leicht ab  trennbar ist.  



  Eine grosse Anzahl von stickstoffhaltigen Basen  der genannten Art, z. B.     Aminoverbindungen,    kann  mit dem gemischten     Anhydrid    unter Bildung eines       Lysergsäüreamids    umgesetzt werden. Beispiele für  geeignete Basen sind Ammoniak,     Hydrazin,    primäre  Amine, wie z. B.     Glycin,        Äthanolamin,        Diglycylgly-          cin,        Norephedrin,        Aminopropanol,        Butanolamin,        Di-          äthylaminoäthylamin    und sekundäre Amine, wie  z.

   B.     Diäthylamin,        Ephedrin    und dergleichen.  



  Wenn ein     Alkanolamin,    wie z. B.     Äthanolamin     oder     Aminopropanol,    mit dem gemischten     Anhydrid     der     Lyserg-    und     Trifluoressigsäure    umgesetzt wird,  enthält das Reaktionsgemisch nicht nur das ge  wünschte     Oxyamid,    sondern auch in geringerem  Ausmass etwas     Aminoester.    Gewöhnlich macht der       Aminoester    nicht mehr als 25 bis     300/9    der Gesamt  menge des Reaktionsproduktes aus.

   In den Fällen  jedoch, in denen die     Aminogiuppe        sterisch    gehindert  ist, erhöht sich der Anteil des     Aminoesters.    Der       Aminoester    kann leicht in das gewünschte     Oxyamid     umgewandelt und damit die Gesamtausbeute des  letzteren erhöht werden, indem man den     Amino-          ester    oder das aus     Amid    und Ester bestehende Ge  misch mit alkoholischem Alkali behandelt, um die  Umwandlung des     Aminoesters    in das gewünschte       Oxyamid    zu bewirken.

   Am zweckmässigsten wird  die Umwandlung durchgeführt, indem man den       Aminoester    oder ein den     Aminoester    enthaltendes  Gemisch in einer minimalen Menge Alkohol löst  und dem Gemisch die doppelte Menge vierfach nor  maler alkoholischer     Kaliumhydroxydlösung    zusetzt.  Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur für  mehrere Stunden     abgestellt;    das Alkali wird mit  Säure     neutralisiert,    und das     Lysergsäureamid    dann  isoliert und gereinigt.  



  Sämtliche vier möglichen     stereoisomeren        Lyserg-          säuren    können nach dem erfindungsgemässen Ver  fahren in     Amide    übergeführt werden. Die erhaltenen       Amide    können nach bekannten Verfahren abgetrennt  oder     isomerisiert    werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Herstellung von     d-Lyser,säure-N,N-diäthylamid.     5,36 g     d-Lysergsäure    werden in 125     cm3        Aceto-          nitril    suspendiert, und die Suspension wird auf etwa  -20  C gekühlt. Dieser Suspension wird eine kalte  (-20  C) Lösung von 8,82 g     Trifluoressigsäure-          anhydrid    in 75     cm3        Acetonitril    zugesetzt.

   Das Ge  misch wird bei -20  C für die Dauer von etwa  anderthalb Stunden stehengelassen; während dieser  Zeit löst sich das suspendierte Material, und die       d-Lysergsäure    wird in das     Mischanhydrid    der     Ly-          serg-    und     Trifluoressigsäure    umgewandelt. Das ge-      mischte     Anhydrid    kann in Form eines Öls abge  trennt werden, indem man das Lösungsmittel im  Vakuum bei einer Temperatur unterhalb etwa 0  C  eindampft.  



  Die das     Mischanhydrid    enthaltende     Acetonitril-          lösung    wird zu 150     cm3        Acetonitril    zugesetzt, das  7,6g     Diäthylamin    enthält. Das Gemisch wird etwa  2 Stunden lang im     Dunkeln    bei Raumtemperatur  gehalten.

   Das     Acetonitril    wird im Vakuum ver  dampft und lässt einen Rückstand zurück, der aus  den  Normal  und      Iso -Formen    des     d-Lysergsäure-          N,N-diäthylamids    sowie etwas     Lysergsäure,    dem     Di-          äthylaminsalz    der     Trifluoressigsäure    und ähnlichen  Nebenprodukten besteht. Der Rückstand wird in  einem Gemisch von 150     cm3    Chloroform und  20     em3    Eiswasser gelöst.

   Die     Chloroformschicht     wird abgetrennt, und die     wässrige    Schicht wird vier  mal mit jeweils 50     cm3    Chloroform extrahiert. Die       Chloroformextrakte    werden vereinigt und viermal  mit jeweils etwa 50     cm3    kaltem Wasser gewaschen,  um restliche Mengen     Aminsalze    zu entfernen. Die       Chloroformschicht    wird dann über wasserfreiem       Natriumsulfat    getrocknet, und das Chloroform wird  im Vakuum verdampft. Es werden 3,45 g fester  Rückstand erhalten, der aus den  Normal - und        Iso -Formen    des     d-Lysergsäure-N,N-diäthylamids     besteht.

   Dieses Material wird in 160     cm-'    eines aus  Benzol und Chloroform im Verhältnis 3: 1 be  stehenden Gemisches gelöst und über 240 g basischer  Tonerde     chromatographiert.    Bei     Entwicklung    des       Chromatogrammes    mit dem gleichen Lösungsmittel  erscheinen auf der     Tonerdesäule    zwei blau fluor  eszierende Zonen. Die sich schneller bewegende  Zone besteht aus     d-Lysergsäure-N,N-diäthylamid,     das mit etwa 3000     cms    des gleichen vorstehend ge  nannten Lösungsmittels ausgewaschen wird, wobei  das Auswaschen überprüft wird, indem man die  Abwärtsbewegung der sich schneller bewegenden  blau fluoreszierenden Zone kontrolliert.

   Das     Eluat     wird mit Weinsäure behandelt, wobei das saure     Tar-          trat    des     d-Lysergsäure-N,N-diäthylamids    entsteht,  das isoliert wird. Das saure     Tartrat    des     d-Lyserg-          säure-N,N-diäthylamids    schmilzt unter Zersetzung  bei etwa 190 bis 196  C.  



  Das     d-Isolysergsäure-N,N-diäthylamid,    das als  zweite fluoreszierende Zone auf der     Tonerdesäule          adsorbiert    bleibt, wird aus der Säule durch Aus  waschen mit Chloroform entfernt. Die      Iso -Form     des     Amids    wird durch Eindampfen des     Chloroform-          Eluats    im Vakuum zur Trockne gewonnen.  



  <I>Beispiel 2</I>  Herstellung von     d-Lysergsäure-N-diäthylamino-          äthylamid.     



  Eine Lösung des     Mischanhydrids    aus     Lyserg-          säure    und     Trifluoressigsäure    wird nach dem Ver  fahren des Beispiels 1 aus 2,68 g     d-Lysergsäure    und  4,4 g     Trifluoressigsäureanhydrid    in 100     cm3        Aceto-          nitril    hergestellt. Diese Lösung wird zu 6,03g     Di-          äthylaminoäthylamin    zugegeben. Das Reaktions-         gemisch    wird anderthalb Stunden lang bei Raum  temperatur im Dunkeln gehalten.

   Das     Acetonitril     wird verdampft und der Rückstand nach dem in Bei  spiel 1 beschriebenen Verfahren mit Chloroform und  Wasser behandelt, der     d-Isolysergsäure-N-diäthyl-          aminoäthylamid    enthaltende Rückstand in mehreren       cm3        Äthylacetat    gelöst und die Lösung auf etwa 0  C  gekühlt, worauf     d-Isolysergsäure-N-diäthylamino-          äthylamid    in     kristalliner    Form ausfällt. Das kristal  line Material wird     abfiltriert,    und das Filtrat wird  zur Erzielung einer weiteren Menge kristallinen       Amids    eingeengt.

   Die     Umkristallisierung    der ver  einigten Fraktionen des kristallinen Materials aus       Athylacetat    ergibt     d-Isolysergsäure-N-diäthylamino-          äthylamid,    das bei etwa 157 bis 158  C schmilzt. Die  optische Drehung ist wie folgt:       [a,]    D = + 372  (c = 1,3 in     Pyridin).     <I>Beispiel 3</I>  Herstellung von     Ergonovin.     



  Eine Lösung des     Mischanhydrids    aus     Lyserg-          und        Trifluoressigsäure    wird nach dein Verfahren des  Beispiels 1 aus 530 mg     d-Lysergsäure    und 930 mg       Trifluoressigsäureanhydrid    in 30     cm3        Acetonitril    bei  -20 C hergestellt.

   Die das     Mischanhydrid    enthal  tende Lösung wird einer Lösung von 300 mg       L(+)-2-Aminopropan-l-ol    und 640 mg     Triäthyl-          amin    in 15     cm3        Acetonitril    zugesetzt; das     Triäthyl-          amin    wurde hierbei verwendet, um sämtliches       L(+)-2-Aminopropan-l-ol    aus     Addukten    mit sauren  Bestandteilen des Reaktionsgemisches zu verdrängen.

    Nach 15 Minuten     dauerndem    Stehen bei Raum  temperatur wird das Reaktionsgemisch     abfiltriert     und das auf diese Weise erhaltene     kristalline    Mate  rial wird mit     Acetonitril    gewaschen und     an    der  Luft getrocknet. Dieses Material besteht im wesent  lichen aus reiner     d-Lysergsäure.    Das das ge  wünschte Reaktionsprodukt enthaltende Filtrat wird  im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück  stand wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit  Chloroform und Wasser behandelt.

   Die vereinigten       Chloroformextrakte    werden     eingedampft    und er  geben     ein    kristallines Material, das sich abscheidet,  wenn das Volumen der zurückbleibenden Lösung auf  etwa 2     cm3    herabgesetzt wird. Die Lösung wird ab  gekühlt, was die     Abscheidung    weiteren kristallinen  Materials aus der Lösung bewirkt. Das     kristalline     Material besteht     im    wesentlichen aus reinem Ergo  novin. Das kristalline     Ergonovin    wird aus der Lö  sung     abfiltriert,    mit kaltem Chloroform gewaschen  und getrocknet. Es     schmilzt    bei etwa<B>153</B> bis 154  C.

    Die     Papierchromatographie    zeigt, dass diese Verbin  dung mit authentischem, aus rohem Mutterkorn her  gestelltem     Ergonovin    identisch ist.  



  Die Mutterlaugen und     Chloroformwaschflüssig-          keiten    aus der vorstehenden     Kristallisation    von     Ergo-          novin    werden vereinigt und die Lösungsmittel im  Vakuum verdampft. Der     Ergonovinin    (die      Iso -          Form    des     Ergonovin)    enthaltende Rückstand wird  in 2     cm3        Äthylacetat    gelöst. Aus dieser Lösung      fällt     kristallines        Ergonovinin    fast sofort aus.

   Die       Kristalle    werden     abfiltriert    und getrocknet. Eine  Probe schmilzt bei     etwa    188 bis     190     C. Das     Ergo-          novinin    kann nach bekannten Verfahren, z. B. durch  Anwendung des Verfahrens von     Stoll    und     Hofmann,          Helvetica        Chimica    Acta,     Bd.    26, Seite 944 (1943)  mit     Alkali    zu     Ergonovin        isomerisiert    werden.  



  Die     Äthylacetat-Mutterlauge    aus der vorstehen  den Isolierung des     Ergonovinins    wird     im    Vakuum  zur Trockne eingedampft, und der Rückstand, der  die     1-Aminopropan-2-ol-ester    der     d-Lysergsäure     und der     d-Isolysergsäure    enthält, wird in 2     cm3     Äthanol gelöst.

   0.4     cm3    4fach normaler Kalium  hydroxydlösung     in        50a/oigem,        wässrigem        Athanol     werden dann zugesetzt, und das erhaltene Gemisch  wird bei Raumtemperatur in der Dunkelheit für die  Dauer von etwa 2 Stunden abgestellt.

   Diese Behand  lung der     Aminopropanolester    der     d-Lysergsäure    und       d-Isolysergsäure    mit Basen verwandelt sie in die       Propanolamide    der     d-Lysergsäure    und     d-Isolyserg-          säure,    das heisst in     Ergonovin    bzw.     Ergonovinin.     Festes Kohlendioxyd wird dem Reaktionsgemisch  zugesetzt, um das     Kaliumhydroxyd    zu neutralisieren.

    Die Lösungsmittel werden dann im Vakuum ent  fernt, und der aus     Ergonovin    und     Ergonovinin    be  stehende     Rückstand    wird nach dem vorstehend be  schriebenen Verfahren in seine Bestandteile     zerlegt.       <I>Beispiel 4</I>  Synthese von     Ergonovin.     



  5,36 g (0,02     Mol)        d-Lysergsäure,    die in  125     cm3        Acetonitril    gelöst worden sind, werden  mit 8,8 g (0,042     Mol)        Trifluoressigsäureanhydrid     vermischt, das in 75     cm3        Acetonitril    gelöst ist, wo  durch das gemischte     Anhydrid    aus     Lysergsäure    und       Trifluoressigsäure    entsteht. Das Reaktionsgemisch  wird für die Dauer von     eindreiviertel    Stunden ab  gestellt, während die Temperatur zwischen -15 und  -18  gehalten wird.

   Eine Lösung von 7,18 g  (0,104     Mol)        L(+)-2-Aminopropan-l-ol    in 200     cm3          Acetonitril    wird der Lösung des gemischten     Anhy-          drids    zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei  Raumtemperatur für die Dauer von anderthalb  Stunden im     Dunkeln    gehalten.

   Das Lösungsmittel  wird     im    Vakuum     entfernt,    und der erhaltene feste  Rückstand wird mit 25     cm3    eines     Eis-Wasser-Ge-          misches    behandelt und dann viermal mit jeweils  225     cm3    Chloroform extrahiert. Die vereinigten       Chloroformextrakte    werden mit einer sehr stark ver  dünnten     Natriumhydroxydlösung    gewaschen und  über wasserfreiem     Natriumsulfat    getrocknet.

   Die  Verdampfung des Chloroforms im Vakuum auf ein  Volumen von wenigen     cms    ergibt kristallines     Ergo-          novin,    welches     abfiltriert    und getrocknet wird. Es       schmilzt    bei etwa 155 bis l56  C.

   Die Mutterlaugen  aus der     Filtrierung    des     kristallinen        Ergonovins    wer  den dann in der in Beispiel 4     beschriebenen    Weise  behandelt, um sowohl     Ergonovinin    als auch die       Aminopropanolester    der     d-Lysergsäure    und     d-Iso-          lysergsäure        zu        gewinnen.       <I>Beispiel 5</I>  Herstellung von     Lysergsäurehydrazid.     



  Ein gemischtes     Anhydrid    wird nach dem Ver  fahren des Beispiels 1 aus 530 mg     d-Lysergsäure     und 840 mg     Trifluoressigsäureanhydrid    in 25 cm 3       Acetonitril    hergestellt. Diese Lösung wird zu 15     cm3     einer     Acetonitrillösung    mit einer Temperatur von  0  C zugesetzt, die 320 mg wasserfreies     Hydrazin     enthält. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtempe  ratur in Dunkelheit für die Dauer von anderthalb  Stunden abgestellt. Das Lösungsmittel wird dann  durch Verdampfen     im    Vakuum entfernt.

   Der     d-Ly-          sergsäurehydrazid    und     d-Isolysergsäurehydrazid    ent  haltende Rückstand wird nach dem in Beispiel 2 be  schriebenen Verfahren gereinigt.  



  <I>Beispiel 6</I>  Herstellung von     Ergin        (Lysergsäureamid).     



       Eine    Lösung des gemischten     Anhydrids    aus       Lyserg-    und     Trifluoressigsäure    wird nach dem Ver  fahren des Beispiels 1 aus 530 mg     d-Lysergsäure     und 840 mg     Trifluoressigsäureanhydrid    in 25     cm3          Acetonitril    hergestellt. Dieser Lösung werden etwa  5     cm3    wasserfreies flüssiges Ammoniak     zugesetzt,     wodurch die Temperatur auf etwa -35  herab  gesetzt wird. Man     lässt    das Gemisch sich innerhalb  von drei Stunden auf Raumtemperatur erwärmen,  wobei der grösste Teil des Ammoniaks verdampft.

    Das     Acetonitril    und zurückbleibendes Ammoniak  werden dann durch Verdampfen im Vakuum ent  fernt, und der Rückstand wird nach dem in Beispiel  1 beschriebenen Verfahren mit Wasser und Chloro  form behandelt. Der nach der Verdampfung der ge  waschenen und getrockneten     Chloroformextrakte    zu  rückbleibende feste Rückstand ist eine Mischung von       Ergin    und     Isoergin.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure- amiden, dadurch gekennzeichnet, dass man trockene Lysergsäure mit Trifluoressigsäureanhydrid bei einer Temperatur unterhalb von 0 C in einem Dispergie- rungsmittel, das sich gegenüber den Reaktionsteil nehmern inert verhält, zum Mischanhydrid der Ly- serb und Trifluoressigsäure umsetzt und dieses Mischanhydrid mit einer stickstoffhaltigen Base,

   die mindestens ein am Stickstoffatom sitzendes Wasser stoffatom aufweist, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Suspension trockener Lysergsäure in Acetonitril mit einer Lösung von etwa zwei Moläquivalenten Trifluoressigsäure- anhydrid in Acetonitril bei einer Temperatur zwi schen etwa -10 und -20 C umsetzt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man trockene Lysergsäure mit etwa zwei Moläquivalenten Trifluoressigsäure- anhydrid umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Mischanhydrid mit mindestens einem Moläquivalent der stickstoffhaltigen Base umsetzt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteran sprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Suspension von trockener Lysergsäure in Aceto- nitril von etwa -15 C mit einer Lösung von Tri- fluoressigsäureanhydrid in Acetonitril von etwa -15 C behandelt und diese Lösung etwa bei Raum temperatur mit der stickstoffhaltigen Base ver einigt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran sprüchen 2-4., dadurch gekennzeichnet, dass man das Mischanhydrid mit einem primären Amin um setzt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch zur Herstel lung von Lysergsäure-N- [L(-I-)-1-oxy-isopropyl]- amid, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Sus pension von trockener Lysergsäure in Acetonitril von etwa -15 C mit einer Lösung von etwa zwei Moläquivalenten Trifluoressigsäureanhydrid in Ace- tonitril von etwa -15 C umsetzt und diese Lösung bei etwa Raumtemperatur mit L(+)

   -2-Amino-pro- pan-l-ol behandelt und das erhaltene Amid isoliert. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran sprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Mischanhydrid mit etwa 5 Moläquivalenten der stickstoffhaltigen Base umsetzt. B. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran sprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man d-Lysergsäure verwendet.