CH337204A

CH337204A - Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung

Info

Publication number: CH337204A
Authority: CH
Inventors: Stevens George De; Harvey Werner Lincoln
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-03-03
Filing date: 1958-11-26
Publication date: 1959-03-31

Description


  Verfahren     zur        Herstellung        einer    neuen     heterocyclischen    Verbindung    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung des 6-Chlor-7-sulfamyl-         3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds    der  Formel  
EMI0001.0006     
    oder seiner Salze, insbesondere der     Alkalimetall-          salze.     



  Diese Verbindung zeigt eine hervorragende     di-          uretische    und     natriuretische    Wirkung. Dies geht aus  Vergleichsversuchen mit dem im Handel erhältlichen         Chlorothiazid        (6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadi-          azin-1,1-dioxyd)    hervor. Akute Versuche von sechs  stündiger Dauer am Hund zeigen die nachstehenden  Ergebnisse, wobei der neuen Verbindung die Be  zeichnung     Su-5879    zugeordnet wurde.

    
EMI0001.0016     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb>  Dosis <SEP> Su-7859 <SEP> Chlorothiazid
<tb>  mg/kg <SEP> Urin <SEP> Na <SEP> K <SEP> Urin <SEP> Na <SEP> K
<tb>  oral <SEP> ml/ <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> ml <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu.

   <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std.
<tb>  Kontrolle <SEP> 51,9 <SEP> 8,84 <SEP> 3,19 <SEP> 51,9 <SEP> 8,84 <SEP> 3,19
<tb>  1,25 <SEP> 126,33 <SEP> 25,45 <SEP> 6,99 <SEP> 96,58 <SEP> 19,87 <SEP> 5,82
<tb>  0,63 <SEP> 117,41 <SEP> 24,24 <SEP> 5,91 <SEP> 96,17 <SEP> 17,59 <SEP> 4,22
<tb>  0,31 <SEP> 105,11 <SEP> 19,34 <SEP> 6,25 <SEP> 87,75 <SEP> 15,16 <SEP> 4,33
<tb>  0,16 <SEP> 83,85 <SEP> 14,76 <SEP> 4,89 <SEP> 55,5 <SEP> 9,21 <SEP> 3,31
<tb>  0,08 <SEP> 77,91 <SEP> 13,53 <SEP> 4,34 <SEP> 48,83 <SEP> 9,68 <SEP> 3,75
<tb>  0,04 <SEP> 67,59 <SEP> 11,16 <SEP> 5,29 <SEP> - <SEP> - <SEP>   0,02 <SEP> 61,5 <SEP> 10,28 <SEP> 3,78 <SEP> - <SEP> - <SEP> -       Durchschnittswerte aus Versuchen an 7 Hunden.  



  Aus dieser Tabelle ergibt sich, dass die     diuretische    Wirkung der neuen Verbindung am Hund wesentlich  besser ist als diejenige von     Chlorothiazid.         Bei einem weiteren Vergleich der     diuretischen     Wirkung der neuen Verbindung mit     Chlorothiazid     erhielten Ratten, denen seit 18 Stunden die Nah  rung entzogen war, 0,2     o-/o-ige        Natriumchloridlösung     in einer Menge, die 5     o-/9    ihres Körpergewichtes ent  sprach. Unmittelbar anschliessend wurde ihnen je  eine dieser Verbindungen, gelöst in 0,1     cms    ver  dünnter Natronlauge, oral gegeben.

   Der spontan ent  leerte Urin wurde in graduierten Zylindern     während       der nächsten drei Stunden gesammelt, sein Volumen  gemessen und in Prozenten der Flüssigkeitszufuhr  umgerechnet. Die Konzentrationen von Natrium und  Kalium wurden     flammenphotometrisch    bestimmt und  die Gesamtausscheidung dieser Elektrolyte während  der     dreistündigen    Versuchsperiode berechnet. Die  in der folgenden Tabelle zusammengefassten Werte  sind Durchschnittswerte von 8-12 Ratten pro  Gruppe.

    
EMI0002.0010     
  
    <I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb>  Su-5879 <SEP> Chlorothiazid
<tb>  <B>Dosis</B> <SEP> Wasseraus- <SEP> Wasseraus  mg/kg <SEP> scheidg. <SEP> in <SEP> % <SEP> Na <SEP> K <SEP> scheidg. <SEP> in <SEP> % <SEP> Na <SEP> K
<tb>  oral <SEP> der <SEP> Flüssig- <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> der <SEP> Flüssig- <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> mäqu.

   <SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std.
<tb>  keitszufuhr <SEP> x <SEP> 100 <SEP> x <SEP> 100 <SEP> keitszufuhr <SEP> x <SEP> 100 <SEP> x <SEP> 100
<tb>  Kontrolle <SEP> 77 <SEP> 12,3 <SEP> 7,1 <SEP> 77 <SEP> 12,3 <SEP> 7,1
<tb>  5,0 <SEP> 115 <SEP> 72,2 <SEP> 20,0 <SEP> 85 <SEP> 33,1 <SEP> 12,5
<tb>  1,25 <SEP> 84 <SEP> 48,8 <SEP> 16,0 <SEP> 77 <SEP> 16,3 <SEP> 8,8
<tb>  0,3 <SEP> 87 <SEP> 36,5 <SEP> 12,4 <SEP> 77 <SEP> 12,9 <SEP> 6,9
<tb>  0,15 <SEP> 87 <SEP> 28,5 <SEP> 11,3 <SEP> - <SEP> - <SEP>   <B>0,08</B> <SEP> 80 <SEP> 24,2 <SEP> 11,4 <SEP> - <SEP> - <SEP> -       Aus dieser Versuchsanordnung zeigt sich, dass  die neue     Verbindung    an der Ratte stärker wirkt     als          Chlorothiazid.     



  Die neue Verbindung besitzt auch bei Anwen  dung am Menschen eine starke     diuretische    und     natri-          uretische    Wirkung,     während    die     Kaliumausscheidung     nicht in gleichem Masse gefördert wird.

   Bei Patien  ten     mit        Flüssigkeits-    und     Kochsalzretention        infolge     Erkrankung des Herzens, der Leber     (Cirrhose)    oder  der Nieren     (Nephrose)    bewirkt die Verbindung eine  therapeutisch     erwünschte    Förderung der     Flüssigkeits-          und        Kochsalzausscheidung,    ohne dass gleichzeitig  Gefahr einer     Kaliumverarmung    besteht.

   Die     für    eine  derartige Wirkung erforderlichen Dosen bei     peroraler     Applikation liegen durchschnittlich zwischen 25 und  100 mg pro Tag. Die neue Verbindung ist auch in  der Lage, den arteriellen Hochdruck zu senken, vor  allem, wenn sie gleichzeitig mit einem andern blut  drucksenkenden Mittel gegeben wird.  



  Die neue Verbindung soll als     Heilmittel    in Form  von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet,  dass man     5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin    oder     ein        Salz     davon mit einem     Halogenid    oder Ester     einer    Essig  säure der Formel     Hal-CH.-        COOH    umsetzt, worin       Hal    für ein Halogenatom wie Brom oder Jod, oder  in erster Linie Chlor, steht.

   Als     Halogenid    der ge  nannten Säure kommt in erster Linie das Chlorid       zur    Verwendung. Als Ester sollen zum Beispiel der       Methyl-    oder     Äthylester    genannt werden. Diese Re  aktion     wird    vorzugsweise in Gegenwart eines Äthers  wie     p-Dioxan    durchgeführt, wobei ein sich gegebenen  falls bildender     Äther-Benzothiadiazinkomplex    durch    Kochen     in    Wasser gespalten werden kann. Die Re  aktion lässt sich bei erhöhter Temperatur, wie der  Siedetemperatur des Lösungsmittels, vervollständi  gen. Sie kann, wenn erwünscht, auch in Gegenwart  eines     inerten    Gases, z. B.

   Stickstoff, durchgeführt  werden.  



  Je nach den     Reaktionsbedingungen    erhält man  die neue Verbindung in freier Form oder in Form  ihrer     Salze.    Erhaltene     Metallsalze    können zum Bei  spiel durch Reaktion mit     wässrigen    sauren Mitteln  wie Mineralsäure, z. B.     Halogenwasserstoffsäure,    bei  spielsweise Salzsäure, oder Schwefelsäure, in die  freie Verbindung     übergeführt    werden.

   Diese wie  derum     lässt    sich in die Metallsalze wie     Alkalimetall-          salze        überführen    durch Behandeln zum Beispiel mit  einem     Metallhydroxyd    wie Natrium- oder Kalium  hydroxyd, in einem     Lösungsmittel    wie einem     Alkanol,     z. B.

   Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und  anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels,  oder durch     Reagierenlassen    der freien Verbindung  in einem Äther wie     p-Dioxan    oder     Diäthylenglykol-          dimethyläther,    mit einem     Alkalimetallhydrid    oder       -amid,    z. B. Natrium- oder     Kaliumhydrid    oder     -amid.     



  Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen  in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel</I>  Zu einer am     Rückfluss    kochenden Lösung von  2 g     5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin    in 50     cm3        p-Dioxan     wird langsam 0,912 g     Chloressigsäurechlorid    gege  ben und die Lösung 3 Stunden am     Rückfluss    ge  kocht. Nach dem Abkühlen und Zufügen von Was  ser fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfil-           triert    wird.     Dieses    Produkt wird in heissem     Dioxan     gelöst und die erhaltene Lösung eingeengt.

   Der sich  dabei bildende     Dioxankomplex    wird abgetrennt und  mit kochendem Wasser erhitzt. Man     erhält    so das       6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadi-          azin-1,1-dioxyd    vom F. 264-265 .  



  Das     Natriumsalz    dieser Verbindung erhält man  durch Eindampfen einer 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-di-         hydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd    und eine       äquimolare    Menge     Natriumhydroxyd    enthaltenden,       wässrigen    Lösung.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des 6-Chlor-7-sulf- amyl - 3,4-dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyds der Formel EMI0003.0017 oder seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin oder ein Salz davon mit einem Halogenid oder Ester einer Essigsäure der Formel Ha1CH.COOH, worin Hal für ein Halogen atom steht, umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin mit Chloressigsäurechlorid umsetzt.