CH337208A - Verfahren zur Gewinnung sedativ und blutdrucksenkend wirksamer Extrakte aus Rauwolfia-Drogen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Gewinnung     sedativ    und blutdrucksenkend     wirksamer        Extrag'     aus     Rauwolfia-Drogen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Gewinnung von Extrakten aus     Rauwolfia-Drogen,     wie     Rauwolfia        serpentina,    R.     canescens,    R.     hetero-          phylla,    R.     inebrians,    R.     vomitoria    und dergleichen.

    Diese Extrakte enthalten vorzugsweise die in den  Drogen vorhandenen sedativ und blutdrucksenkend  wirksamen Alkaloide, wie     Reserpin    und     Rescinn-          amin.    Die     Rauwolfia-Drogen    enthalten zahlreiche  Alkaloide; aus einer     Rauwolfiaart    sind schon über  20 verschiedene Alkaloide     isoliert    worden, von denen  aber nur wenige wertvolle sedative und blutdruck  senkende Eigenschaften aufweisen.

   Im allgemeinen  sind die Alkaloide, die sedativ und blutdrucksenkend  wirksam sind, wie das     Reserpin    und     Rescinnamin,     schwache Basen, während die übrigen in der Droge  enthaltenen Alkaloide, die keine oder nur eine ge  ringe sedative Wirkung zeigen, mittelstarke oder  starke Basen sind.  



  Nach dem vorliegenden Verfahren können in  besonders einfacher Weise Extrakte erhalten werden,  welche vor allem die wertvollen schwach basischen  Alkaloide, wie z. B.     Reserpin    und     Rescinnamin,    hin  gegen praktisch keine der unerwünschten mittelstar  ken und starken Basen, welche im Drogenrückstand  verbleiben, enthalten.  



  Ausgehend von der gemahlenen     Rauwolfia-Droge     sind Verfahren bekannt, die im Prinzip auf zwei Wegen  eine Anreicherung des sedativen und blutdruck  senkenden Prinzips ermöglichen:  1. Extraktion der freien Base aus der Droge  nach ihrer Freisetzung durch Alkali (z. B. Äther  extraktion der mit Ammoniak behandelten Droge,       Van        Itallie     &      Steenhauer,        Arch.    d.     Pharmacie    270  (1932), Seiten 313-322).  



  2. Extraktion der     Alkaloidsalze    aus der Droge  durch geeignete Lösungsmittel, z. B. Methanol oder    verdünnte Essigsäure (vgl.     Brit.    Patentschrift  Nr. 734108).  



  Bei diesen bekannten Verfahren gehen neben den  sedativen Wirkstoffen der Droge auch die andern  Alkaloide und erhebliche Mengen an Ballaststoffen  und Harzen in den Primärextrakt, so dass nur eine  relativ geringe Anreicherung der sedativ wirksamen  Komponente erreicht wird. Um eine weitere Anrei  cherung zu erzielen, sind besondere Reinigungsver  fahren notwendig. Bei der Extraktion der freien Base  aus der     alkalisierten    Droge können ausserdem grosse  Verluste durch Zerstörung der     alkaliempfindlichen     sedativ wirksamen Alkaloide eintreten.  



  Es wurde nun gefunden, dass man aus     Rauwolfia-          Drogen    Extrakte, die besonders reich an sedativ und  blutdrucksenkend wirksamen Stoffen, insbesondere       Reserpin    sind, erhalten kann, wenn man die in der  Droge vorliegenden Salze der schwachbasischen  Alkaloide durch Befeuchtung der Droge mit Wasser       hydrolysiert,    die freigelegten schwachen Basen mit       Benzolkohlenwasserstoffen,    z. B. mit Benzol oder       Toluol,    extrahiert und anschliessend die     Neutralstoffe     abtrennt.

   Die zur Befeuchtung der Droge angewandte  Wassermenge entspricht dabei zweckmässig der 0,5  bis     1,2fachen,    vorzugsweise der     0,8fachen    Menge des  Gewichtes an trockener Droge. Mit einer solchen  Wassermenge kann eine gute und gleichmässige       Quellung    der Droge erzielt werden.  



  Die Extraktion wird vorteilhaft bei erhöhter  Temperatur,     vorzugsweise    bei 40-80 , durchgeführt.  Durch das Befeuchten der Droge mittels Wasser  werden die in dem Ausgangsmaterial in Form von       Alkaloidsalzen    vorhandenen sedativen Wirkstoffe in  schonender Weise zu den freien Basen     hydrolysiert,     welche dann quantitativ mit     Benzolkohlenwasser-          stoffen    unmittelbar aus der feuchten Droge heraus-      gelöst werden.

   Auf diese Weise werden die grossen  Verluste an     Reserpin,    die bei der üblichen Hydrolyse  mit Alkali entstehen, ausgeschlossen und gleichzeitig  eine selektive Anreicherung dadurch erzielt, dass sich  die Hydrolyse nur auf die Salze der schwachen, wert  vollen Basen erstreckt.  



  Die in der Droge vorliegenden Salze der Rau  wolfia-Alkaloide sind in     Benzolkohlenwasserstoffen     unlöslich. Auch in Wasser sind diese Salze sehr  schwer löslich. Weder Wasser noch     Benzolkohlen-          wasserstoffe    für sich allein sind deshalb als Extrak  tionsmittel     verwendbar.    Erst die durch die Feuchtig  keit bewirkte Hydrolyse erlaubt die Herauslösung  des     Reserpins    und damit seine Abtrennung von der  Masse der übrigen Alkaloide, deren Salze unter die  sen     milden    Bedingungen nicht     hydrolysiert    werden.  



  Die nach der Extraktion mit den     Benzolkohlen-          wasserstoffen    anfallende Lösung ist hellbraun gefärbt,  während bei den bekannten Verfahren tief dunkel  gefärbte Lösungen anfallen. Die Aufarbeitung der  erhaltenen Lösung kann nach den üblichen Verfahren  erfolgen. Man kann ihr beispielsweise durch Aus  schütteln mit Säure, z. B. verdünnter Phosphorsäure,  die basischen Bestandteile entziehen, wobei die       zurückbleibenden        Benzolkohlenwasserstoffe    zu weite  ren Extraktionen Verwendung     finden    können.

   Benzol  kohlenwasserstoffe verhalten sich gegenüber Chloro  form hinsichtlich der Verteilung der sedativ wirk  samen Bestandteile der     Rauwolfia-Droge    zwischen  organischer und     wässrigsaurer    Phase gerade umge  kehrt. Aus der Gruppe der sedativ wirksamen Alka  loide der     Rauwolfia-Droge    besitzt beispielsweise das       Reserpin        in        dem        System    5     %ige        Phosphorsäure[Benzot     einen     Verteilungskoeffizienten    von 14:1, während  dieser Koeffizient in dem System 5     o/aige    Phosphor  säure;Chloroform 1 : 14 ist.

   In diesen Zahlen drückt  sich das hohe Lösungsvermögen des Chloroforms für  die     Salze    der Alkaloide dieser Gruppe aus.  



  Aus der phosphorsauren Lösung lassen sich nach  Einstellen auf     pfi    6,5-7,0 die sedativ wirksame.  Alkaloide durch erschöpfende Extraktion mit orga  nischen Lösungsmitteln, z. B. Benzol oder     Methylen-          chlorid,    ausschütteln. Der     Verdampfungsrückstand,     der die gesamten sedativ und blutdrucksenkend wirk  samen Bestandteile enthält, stellt ein hell gefärbtes,  lockeres Produkt dar. Sein Gewicht entspricht etwa       0,6-1,6%,        des        angewandten        Drogengewichts.     



  Eine andere Möglichkeit zur Reinigung des       Benzolkohlenwasserstoff-Extrakts    besteht darin, dass  man dessen Trockenrückstand mehrfach mit     Petroi-          äther    zwecks Abtrennung der Fett- und Wasch  bestandteile auskocht und den     unlöslichen    Rückstand  gewinnt.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren, nämlich das  Pflanzenmaterial mit Wasser anzufeuchten, die frei  gelegten schwachen Basen mit     Benzolkohlenwasser-          stoffen    zu extrahieren und anschliessend die Neutral  stoffe in bekannter Weise abzutrennen, stellt eine  ausserordentlich schonende Behandlung des Aus  gangsmaterials bei fast neutralem     plI-Wert    dar, wo-    durch eine Erniedrigung der Ausbeute durch Versei  fung der sedativ wirksamen Alkaloide, wie es bei den  bekannten Verfahren der Fall ist, vermieden wird.  



  Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren kann  so ein Extrakt erhalten werden, der nur wenig un  erwünschte Alkaloide, Ballaststoffe und Harze auf  weist, dagegen die sedativ wirksamen Komponenten  bereits sehr stark angereichert enthält. Es ist durch  aus überraschend, dass sich aus der mit Wasser an  gefeuchteten Droge mittels     Benzolkohlenwasserstoffen     die sedativ und blutdrucksenkend wirksamen Verbin  dungen so leicht extrahieren lassen, da aus der trocke  nen Droge mit     Benzolkohlenwasserstoffen,    anders als  mit Chloroform oder Methylalkohol, praktisch keine  basischen Bestandteile extrahiert werden können.  



  Da die     Benzolkohlenwasserstoffe    die durch die  Befeuchtung der Droge nicht     hydrolysierten    Alkaloid  salze, sowie die störenden Begleitsubstanzen nicht  zu lösen vermögen,     ermöglicht    das erfindungsgemässe  Verfahren die Herstellung von Extrakten, die reich  an sedativ und blutdrucksenkend wirksamen Bestand  teilen, insbesondere an     Reserpin,    sind. Die rohen  Extrakte sind schon fast frei von harzartigen Ballast  stoffen und lassen sich besonders leicht weiter rei  nigen.

      <I>Beispiel 1</I>    750 g fein gemahlene Wurzeln von     Rauwolfia          serpentina        Benth.    werden mit 800 ml Wasser ange  feuchtet und 3 Stunden zum Zwecke einer guten  und gleichmässigen     Durchfeuchtung    und     Quellung     stehengelassen. Die so behandelte Droge wird in  einem     Soxhlet-Apparat    mit 3-4 Liter Benzol  20 Stunden lang extrahiert.

   Der     Benzolextrakt    wird       ?mal        mit        je        200        ml        10        %,iger        Phosphorsäure        ausge-          schüttelt    und die phosphorsaure Lösung mit     Biear-          bonat    auf     pli    6,5-7 eingestellt. Dann wird diese  Lösung 5mal mit je 200 ml Benzol ausgeschüttelt,  der     Benzolextrakt    mit Natriumsulfat getrocknet und  die Lösung im Vakuum verdampft.

   Es     hinterbleibt     ein hellgefärbter schaumiger Rückstand von 4,4 bis  <B>5,0 g.</B>  



  Der Rückstand enthält alle blutdrucksenkend  und sedativ wirksamen Komponenten, darunter auch  das gesamte     Reserpin.    Der     Reserpingehalt    ist bei den  einzelnen Drogen verschieden und er schwankt auch  bei den einzelnen Chargen ein und derselben Droge.    <I>Beispiel 2</I>    500 g gemahlene Wurzeln von     Rauwolfia        vomi-          toria    werden mit 300 ml Wasser gut durchgemischt  und mit Benzol im     Soxhlet    7 Stunden lang extrahiert.

    Das     Destillationskonzentrat    wird zur Trockne ver  dampft, mechanisch zerkleinert und 2mal mit je  200     ml        Petroläther    (Kp.     60-90 )        1/,    Stunde lang  am     Rückfluss    gekocht.

   Nach Abtrennung des orga  nischen Lösungsmittels, das die Fett- und Wachs  anteile enthält,     hinterbleibt    ein unlöslicher Rückstand  mit den sedativ und blutdrucksenkend wirksamen       Alkaloiden.        Ausbeute:        6,0g        =        1,2%        der        Droge.         <I>Beispiel 3</I>  240 g gemahlene Wurzeln von     Rauwolfia        vomi-          toria    werden mit 120     ml    Wasser angefeuchtet und  8 Stunden mit     Toluol    extrahiert.

   Zur     Herabsetzung     des Siedepunktes wird dabei unter vermindertem  Druck gearbeitet, so dass die Siedetemperatur etwa  80  C beträgt. Der     Toluolextrakt    wird wie im Bei  spiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 3,9     g     =     1,60/a    der Droge.  



  <I>Beispiel 4</I>  500 g gemahlene Wurzeln von     Rauwolfia          canescens    werden mit 400     ml    Wasser angefeuchtet  und die Mischung 3 Stunden stehengelassen. Die  feuchte Droge wird dann in einem     Soxhletapparat     während 7 Stunden mit Benzol extrahiert. Der       Benzolextrakt    wird dreimal mit je 200     ml    5     0/ iger     Phosphorsäure ausgeschüttelt. Die abgetrennte     Phos-          phorsäurelösung    wird durch Zugabe von     Natrium-          bicarbonat    auf     pfi    7,0 eingestellt.

   Die erhaltene Lö  sung wird dreimal mit je 200 ml     Methylenchlorid     ausgeschüttelt, die vereinten     Methylenchloridextrakte     mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel    im Vakuum verdampft. Ausbeute 5,1 g entsprechend       1,02        %        der        angewandten        Droge.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Gewinnung eines sedativ und blut drucksenkend wirksamen Extraktes aus Rauwolfia- Drogen, dadurch gekennzeichnet, dass man die in der Droge vorliegenden Salze der schwach basischen Alkaloide durch Befeuchtung der Droge mit Wasser hydrolysiert, die freigelegten schwachen Basen mit Benzolkohlenwasserstoffen extrahiert und anschlie ssend die Neutralstoffe abtrennt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zum Anfeuchten auf 1 Teil Droge 0,5 bis 1,2 Teile, vorzugsweise 0,8 Teile, Wasser verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Extraktion in der Wärme, vorteilhaft zwischen 40 und 80 , durchführt.