CH337851A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Barbitursäure bzw. Thiobarbitursäure - Google Patents

Description

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 Verfahren zur Herstellung von Derivaten der    Barbitursäure   bzw.    Thiobarbitursäure   Es wurde gefunden, dass man neue, wertvolle    Barbitursäure-   oder    Thiobarbitursäurederivate   der Formel 
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 in der X und Y gesättigte oder ungesättigte    alipha-      tische   Reste oder Y auch Wasserstoff, Z einen gegebenenfalls substituierten    Cyclooctyl-   oder    Cyclo-      octenylrest   und V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, erhält, wenn man einen    Malonsäureester   der Formel 
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 in der    -COOR   eine veresterte    Carboxylgruppe   bezeichnet,

   mit gegebenenfalls durch einen    gesättigten   oder ungesättigten    aliphatischen   Rest substituiertem Harnstoff bzw.    Thioharnstoff   kondensiert. 



  Für den Fall der Umsetzung von    Butyl-(41,'2-      cyclooctenyl)-malonsäurediäthylester   mit    Harnstoff   lässt sich der Reaktionsverlauf wie folgt formulieren: 
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 Man erhält die    5-Butyl-5-(d      1",2"-cyclooctenyl)-      barbitursäure.   



  Von den für das Verfahren geeigneten substituierten    Malonsäureestern   seien beispielsweise diejenigen erwähnt, bei denen X einen    Methyl-,      Athyl-,      Propyl-      und      Butylrest   und Z einen    Cyclooctyl-,   d    1.2_Cyclo-      octenyl-   oder 4    2.3_Cyclooctenylrest   bedeutet. Man verwendet vorteilhaft die Ester der    Malonsäure   mit niederen    aliphatischen   Alkoholen. Die Herstellung der substituierten    Malonester   kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.

   B. indem man    Malonester   mit    alkylierenden   und mit einen    8-Ring-Rest   liefernden Mitteln, wie    Cyclooctanon,      Cyclooctylbromid,      Cyclo-      octen-(2)-ylbromid   und    1,2-Dibromcyclooctan,   in beliebiger Reihenfolge behandelt. So erhält man zum Beispiel durch Umsetzung von Butylmalonsäure-    diäthylester   mit    Cycloocten-(2)-ylbromid   in alkoholischer Lösung und in Gegenwart von    Natriumäthylat   den    Butyl-(42#3-cyclooctenyl)-malonsäurediäthyl-      ester.   



  Ausser mit Harnstoff oder    Thioharnstoff   lassen sich die substituierten    Malonsäureester   auch mit    N-Alkyl-      oder      N-Alkenylharnstoffen   oder    -thioharnstoffen,   z. B. mit    N-Methylharnstoff   oder    N-Äthyl-thioharn-      stoff,   umsetzen. 



  Die Kondensation der substituierten    Malonester   mit Harnstoff oder    Thiohamstoff   bzw, deren Derivaten erfolgt am besten in an sich bekannter Weise, im allgemeinen also durch Erhitzen der Komponenten in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, wie Alkohol, vorteilhaft in einem Lösungsmittel. 

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 Die nach der Erfindung erhältlichen, in Stellung 5 durch einen    Cyclooctyl-   bzw.    Cyclooctenylrest   substituierten    Barbitursäuren      bzw.      Thiobarbitursäuren   besitzen wertvolle sedative und hypnotische Eigenschaften bei sehr geringer Giftigkeit.

   Sie zeichnen sich vor den bekannten, in Stellung 5 durch    Cyclo-      hexyl-      bzw.      Cyclohexenylgruppen   substituierten    Bar-      bitursäuren   u. a. dadurch aus, dass der mit ihnen erzielte Schlaf besser ist und dass keine ungünstigen Nachwirkungen auftreten.

   Sehr    bemerkenswert   und wertvoll ist auch ihre starke    spasmolytische   und    neu-      trotrope   Wirkung, so dass sie für sich oder in Kombination mit andern Mitteln als Schmerzlinderungsmittel geeignet sind.    5-Cyclooctenyl-5-alkyl-barbitur-      säuren      übertreffen   in ihrer    spasmolytischen   Wirkung nicht nur die analogen    5-Cyclohexenyl-Derivate,   sondern auch die aus der französischen Patentschrift    Nr.870714   bekannten    5-Cycloheptenyl-5-alkyl-bar-      bitursäuren.   



  Beispiel Zu einer aus 139 Teilen    Äthylmalonsäurediäthyl-      ester,   34 Teilen    Natriummetall   und 435 Teilen absolutem Alkohol    in   üblicher Weise hergestellten, überschüssiges    Natriumalkoholat   enthaltenden alkoholischen Lösung von    Natriumäthylmalonester   lässt man ohne Kühlung unter Rühren allmählich 200 Teile    1,2-Dibromcyclooctan   zufliessen.

   Man erhitzt das Gemisch etwa 12 Stunden am    Rückfluss,   bis es neutral reagiert, destilliert dann den Alkohol bei vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Wasser, trennt die ölige Schicht ab, zieht die    wäss-      rige   Schicht mehrmals mit Äther aus und trocknet die mit der öligen Schicht vereinigten ätherischen Auszüge über    Kalziumchlorid.   Nach dem Verdampfen des Äthers destilliert man den entstandenen    Äthyl-(d      2,3-cyclooctenyl)-malonsäurediäthylester   unter vermindertem Druck. Der Siedepunkt beträgt 119 bis 123  C10,4    Torr.   



  Man trägt in eine Lösung von 6,6 Teilen Natriummetall in 125 Teilen absolutem Alkohol zunächst 15 Teile    Thioharnstoff   ein; sobald dieser gelöst ist, lässt man unter Rühren 42 Teile des im vorigen Ab- ratz beschriebenen Esters zufliessen. Man erhitzt das Gemisch etwa 8 Stunden am    Rückfluss   zum Sieden, destilliert dann den Alkohol ab und löst den Rückstand in Wasser. Die erhaltene alkoholische Lösung extrahiert man zwecks Entfernung von    unumgesetz-      tem   Ausgangsstoff mit Äther; dann säuert man die    wässrige   Schicht mit Essigsäure an, wobei die    5-Äthyl-      5-(J      2'.'-'-cyclooctenyl)-thiobarbitursäure   ausfällt.

   Sie schmilzt nach dem    Umkristallisieren   aus verdünntem Alkohol bei 190 bis 191   C. 



  Verwendet man anstelle von    Thioharnstoff   12 Teile gewöhnlichen Harnstoff, so erhält man bei der gleichen Arbeitsweise die    5-Äthyl-5-(.d      2'.?-'-cycloocte-      nyl)-barbitursäure   vom Schmelzpunkt 198 bis 199 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Barbitursäure bzw. Thiobarbitursäure der Formel EMI2.53 in der X und Y gesättigte oder ungesättigte alipha- tische Reste oder Y auch Wasserstoff, Z einen gegebenenfalls substituierten Cyclooctyl- oder Cycloocte- nylrest und U Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Malonsäure- ester der Formel EMI2.61 in der -COOR eine veresterte Carboxylgruppe bezeichnet,

   mit gegebenenfalls durch einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest substituiertem Harnstoff bzw. Thioharnstoff kondensiert.