CH337853A

CH337853A - Verfahren zur Herstellung von 9-substituierten 1,10-Diaza-anthracenen

Info

Publication number: CH337853A
Authority: CH
Inventors: August Goldberg Alan
Original assignee: Ward Blenkinsop & Co Ltd
Priority date: 1954-07-08
Filing date: 1955-07-08
Publication date: 1959-04-30
Also published as: FR1167511A; GB769023A; DE1000387C2; BE539617A; DE1000387B

Description

Verfahren zur Herstellung von 9-substituierten 1,10-Diaza-anthracenen Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstel lung von 1,10-Diaza-anthracenen, die in der 9-Stel- lung substituiert sind, sowie von Salzen solcher Ver bindungen.

In dem britischen Patent Nr.704238 und im USA-Patent Nr. 2 650 225 sind verschiedene Verbin dungen beschrieben, die in diesen Patenten als 1-Aza.- acridine bezeichnet wurden. Auf Grund der kürzlich von der Chemical Society angenommenen Nomen klatur werden sie im nachstehenden 1,10-Diaza- anthracene genannt.

Das Verfahren der Erfindung bezieht sich auf die Gewinnung von 9-substituierten 1,10-Diaza-an- thracenen, die der Formel
EMI0001.0017
entsprechen, worin R eine Alkoxygruppe mit 1-6, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Wasserstoff oder ein Halogenatom, R' eine Mono- oder Dihydroxyalkylgruppe mit 2-6, vor zugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2-6, vorzugsweise nicht mehr als 4, ist. Das Verfahren betrifft auch die Herstel lung von Salzen der 1,10-Diaza-anthracene.

Die Gruppe R' kann eine geradkettige co-Hy- droxy-alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie P-Hydroxy-äthyl, sein. Sie kann auch eine geradket- tige Alkylgruppe sein, welche die Hydroxylgruppe nicht an einem Endkohlenstoffatom trägt, wie ss-Hy- droxy-n-propyl oder y-Hydroxy-n-butyl. Sie kann ferner auch eine verzweigte Alkylgruppe darstellen,

die eine Hydroxylgruppe enthält, wie ss-Hydroxy-iso- butyl. Schliesslich kann sie auch eine Dihydroxyalkyl- gruppe, wie ss,y-Dihydroxy-n-propyl, bilden.

Gemäss der Erfindung werden die 9-substituierten 1,10-Diaza-anthracene hergestellt, indem man ein 9-substituiertes 1,10-Diaza-anthracen, das die nach stehende Formel
EMI0001.0046
hat, worin Z ein Halogenatom, eine Phenoxy-, eine mono- oder polyalkylsubstituierte Phenoxygruppe darstellt, mit einem Hydroxyamin der Formel NH#, - (CH2)" - NHR' erhitzt.

Die 1,10-Diaza-anthracene, welche das Ausgangs material für das vorliegende Verfahren bilden und ein Halogenatom in der 9-Stellung besitzen, können auf die im britischen Patent Nr. 704238 beschriebene Weise gewonnen werden. Die 9-Phenoxyverbindun- gen lassen sich aus den 9-Halogenverbindungen durch Erhitzen mit Phenol, einem Kresol, einem Xylenol, einem andern Polyalkylphenol oder einer Mischung von zwei oder mehreren solcher Verbin dungen darstellen.

Die entstehende 9-Phenoxyverbin- dungen können in situ verwendet werden. Man kann sie aber auch zunächst isolieren. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt werden. Im Fall der 9-Phenoxyverbindungen kann ein bei der Darstellung der Verbindungen benutzter Überschuss an Phenol oder Phenolen als Lösungsmit tel dienen.

Beispielsweise können folgende Verbin dungen -verwendet werden: 2-Methoxy-9-chlor-1,10-diaza-anthracen, 2-Methoxy-9-phenoxy-1,10-diaza-anthracen, 2-Methoxy-6,9-dichlor-1,10-diaza-anthracen, 2-Methoxy-6-chlor-9-phenoxy-1,10-diaza- anthracen, 2-n-Butoxy-6,9-dichlor-1,10-diaza-anthracen und 2-n-Butoxy-6-chlor-9-phenoxy-1,10-diaza- anthracen.

Beispiele für Hydroxyamine der Formel NH2(CH2)" - NHR' die man benutzen kann, sind: 2-(2'-Hydroxy-äthylamino)-äthylamin, 3-(2'-Hydroxy-äthylamino)-n-propylamin, 2-(2'-Hydroxy-n-propylamin)-äthylamin, 3-(2'-Hydroxy-n-propylamino)-n-propylamin, 3-(3'-Hydroxy-n-butylamino)-n-propylamin, 2-(2'-Hydroxy-iso-butylamino)-äthylamin, 2-(2',3'-Dihydroxy-n-propylamino)-äthylamin und 3-(2',3'-Dihydroxy-n-propylamino)-n-propyl- amin.

9-Halogen-1,10-diaza-anthracen kann man erfin dungsgemäss mit dem Hydroxyamin der Formel NH2(CH2)rNHW sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels direkt erhitzen.

Man kann aber auch zunächst das Halogenatom durch die Phenoxygruppe durch Erhitzen des 9-Halo- gen-1,10-diaza-anthracens mit Phenol, einem Kresol, einem Xylenol, einem Polyalkylphenol oder einem Gemisch von zwei oder mehr solcher Verbindungen ersetzen und dann das Hydroxyamin zusetzen, oder man kann das Phenol und das Hy droxyamin zusam men mit dem 9-Halogen-1,10-diaza-anthracen erhit zen.

Man kann aber auch die Phenoxyverbindung, wie vorstehend angegeben, darstellen und vor dem Erhitzen mit dem Hydroxyamin isolieren.

Die neuen Verbindungen können in Form der freien Basen isoliert werden, indem man das ge kühlte Reaktionsgemisch in einen überschuss von wässriger Alkalihydroxydlösung eingiesst, den festen Körper abtrennt und aus einem Lösungsmittel um kristallisiert. Die freien Basen können auch durch Neutralisation ihrer Halogenwasserstoffsalze gewon nen werden. Man kann sie aus basischen Lösungsmit teln, wie Pyridin und den Alkylpyridinen, umkri- stallisieren.

In Form ihrer Halogenwasserstoffsalze können die neuen Verbindungen leicht aus den Reaktions gemischen, in welchen die 9-Halogen-1,10-diaza- anthracene mit dem Hydroxyamin in Gegenwart oder Abwesenheit von Phenol, eines Kresols, eines Xyle- nols oder einer Mischung von zwei oder mehreren dieser Verbindungen erhitzt worden ist, dadurch iso liert werden, dass man das gekühlte Reaktionsgemisch in ein grosses Volumen von wasserfreiem Äther,

Aze- ton oder Methyläthylketon eingiesst und den Nieder schlag von Monohalogenwasserstoff der Base sam- melt. Das Salz kann in einfacher Weise aus dem verdünnten, wässerigen, entsprechenden Halogenwas serstoff umkristallisiert werden. Man erhält so den Dihalogenwasserstoff der Base, der auch noch ein oder mehr Moleküle Kristallisationswasser enthalten kann. Da man bei dem vorliegenden Verfahren vor zugsweise das 9-Chlor-1,10-diaza-anthracen benutzt, führt diese Methode auf einfache Art zur Herstel lung der Mono- und Dihydrochloride der neuen Basen.

Es ist festgestellt worden, dass die neuen Verbin dungen und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Sie sind sowohl bei Men schen als auch bei Tieren bei der Behandlung einer Anzahl von Infektionen mit Eingeweidewürmern nützlich und nur wenig toxisch.

Beispiel 1 28 g 2-Methoxy-6,9-dichlor-1,10-diaza-anthracen werden 1 Stunde lang mit 100 g trockenem Phenol erhitzt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch fügt man 16 g 2-(2',3'-Dihydroxy-n-propylamino)-äthyl- amin, das durch Einwirkung von Athylendiamin auf Glycerin-a-monochlor-hydrin gewonnen worden ist. Die Mischung wird dann 11/2 Stunden lang auf 110 bis 115 C erhitzt. Nun lässt man das Reaktions gemisch abkühlen, schüttet es in 300 ml Azeton, der 12,5 ml lOn Salzsäure enthält, und lässt das Gemisch über Nacht stehen.

Der gebildete gelbe Niederschlag wird gesammelt, erst mit Äther und dann mit Azeton gewaschen und schliesslich in 400 ml kochendem Wasser gelöst. Die Lösung wird über Aktivkohle fil triert. Das Filtrat erhitzt man auf etwa 80 C und setzt 200 ml 10n Salzsäure zu. Bald beginnen sich hellgelbe, mikrokristalline Nadeln abzuscheiden. Das Gemisch wird schnell abgekühlt, und nach mehreren Stunden werden die Nadeln, die aus 2-Methoxy-6- chlor- 9 - [2'- (2",3"-dihydroxy-n-propylamino)-äthyl- amino]-1,10-diaza-anthracen bestehen, gesammelt. Die Ausbeute beträgt 27 g. Der Schmelzpunkt ist 264-268 C.

Gefunden: N - 12,6%, Cl = 24,0% Ci8H2303N4C13 verlangt: N = 12,5 0/0, Cl = 23,8 0/0 Der LD50-Wert dieser Verbindung bei oraler Verabreichung an Mäuse beträgt 800 mg/kg. Sie ist sehr aktiv gegen die menschliche Schistosomiasis, wenn sie in einer Menge der Grössenordnung von 12 mg/kg pro Tag fünf Tage lang oder in geringerer Menge eine längere Zeit hindurch eingenommen wird.

Beispiel 2 Eine Lösung von 28 g 2-Methoxy-6,9-dichlor- 1,10-diaza-anthracen in 200 ml Phenol wird eine Stunde lang auf 110-115 C erhitzt. Man fügt dann 12 g 2-(2'-Hydroxy-propylamino)-äthylamin hinzu und setzt die Erhitzung bei gleicher Temperatur 2 Stunden lang fort. Man lässt abkühlen und giesst das Reaktionsgemisch in 700 ml Azeton, der 12 m1 10n Salzsäure enthält. Nachdem man das Gemisch über Nacht im Eisschrank stehengelassen hat, wird der -elbe Niederschlag abfiltriert, mit trockenem Azeton gewaschen und in 400 ml siedendem Wasser gelöst. Die Lösung wird über Aktivkohle filtriert.

Man erwärmt das Filtrat auf etwa 80 C und setzt 100 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Am moniumchlorid hinzu. Die Lösung bleibt über Nacht stehen, dann wird der gelbe, mikrokristalline Nieder schlag von 2-Methoxy-6-chlor-9-[2'-(2"-hydroxy-pro pylamino)-äthylamino]-1,10-diaza-anthracen-dihydro- chlorid abfiltriert und bei 60 C getrocknet. Die Aus beute beträgt 32 g, der Schmelzpunkt ist 264 C.

Das Produkt kann umkristallisiert werden, indem man 20 g des Salzes in 200 ml kochendem Wasser auflöst und 20 ml 10n Salzsäure zusetzt. Das Di- hydrochlorid scheidet sich langsam in Büscheln von kleinen gelben Aggregaten ab, die einen Schmelz punkt von 266-268 haben.

Gefunden: N = 12,60/9, Cl = 24,3% C18H1lON4C1 - 2 HCl - H"0 verlangt:

N = 12,8%, Cl = 24,4% Beispiel 3 Unter Verwendung von 32 g 2-n-Butoxy-6,9-di- chlor-1,10-diaza-anthracen an Stelle der 28 g des entsprechenden 2-Methoxyderivats in Beispiel 2 er hält man in gleicher Weise 36 g 2-n-Butoxy-6-chlor 9-[2'-(2"-hydroxy-propylamino)-äthylamino]-1,10-di- aza-anthracen-dihydrochlorid in Form eines hellgel ben, mikrokristallinen Pulvers.

Beispiel 4 Eine Lösung von 28 g 2-Methoxy-6,9-dichlor- 1,10-diaza-anthracen in 200 g Phenol wird 1 Stunde lang auf 110 C erhitzt. Man fügt dann 11 g 2-(2'- Hydroxy-äthylamino)-äthylamin hinzu und erhitzt das Gemisch 2 Stunden lang auf 115 C. Hierauf wird abgekühlt, und man giesst das Reaktionsgemisch in 700 ml Azeton, der 12 n-fl 10n Salzsäure enthält. Man lässt über Nacht stehen und sammelt dann den gelben Niederschlag, wäscht ihn mit Azeton und löst ihn in 400 ml siedendem Wasser.

Die Lösung wird über Aktivkohle filtriert, auf etwa 80 C erhitzt und mit 100 ml einer gesättigten Ammoniumchlorid- lösung verdünnt. Das 2-Methoxy-6-chlor-9-[2'-(2"- hydroxy-äthylamino) - äthylamino]-1,10-diaza-anthra- cen-dihydrochlorid scheidet sich langsam als gelbes, mikrokristallines Pulver vom Schmelzpunkt 280 C ab. Die Ausbeute beträgt 30 g.

Gefunden: N = 12,8 %, Cl = 24,10/0 C17H190N4C1 - 2 HCl - 2 H20 verlangt:

N = 12,8 %, Cl = 24,4 % Um die freie Base herzustellen, wird eine warme wässerige Lösung des Dihydrochlorids in einen über schuss an kalter n Natriumhydroxydlösung gegossen, während man die Mischung rührt. Der gelbe Nieder- schlag wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die freie Base kristallisiert aus verdünntem Pyridin in hellgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 172 C.

Beispiel 5 Unter Verwendung von 15 g 3-(2',3'-Dihydroxy- propylamino)-propylamin an Stelle des 2-(2'-Hy- droxy-äthylamino)-äthylamins in Beispiel 4 erhält man auf die gleiche Weise 27 g 2-Methoxy-6-chlor-9- [3' - (2", 3'', - chhyd@roxy - propylamino) - propylamino]- 1,10-diaza-anthracen-dihydro-cWorid als gelbes, mi krokristallines Pulver vom Schmelzpunkt 220 C.

Beispiel 6 Unter Verwendung von 24,4 g 2-Methoxy-9- chlor-1,10-diaza-anthracen an Stelle von 28 g 2- Methoxy-6,9-dichlor-1,10-diaza-anthracen im Bei spiel 4 erhält man auf die gleiche Weise 27 g 2-Meth oxy-9-[2'-(2"-hydroxy-äthylamino)-äthylamino]-1,10- diaza-anthracen-dihydrochlorid als ein hellgelbes, mikrokristallines Pulver.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in der 9-Stellung substituierten 1,10-Diaza-anthracenen, die der Formel EMI0003.0083 entsprechen, worin R eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, R' eine Mono- oder Dihydro-alkyl- gruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2-6 darstellen, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 9-substituiertes 1,10-Diaza- anthracen, das der Formel EMI0003.0093 entspricht,

worin Z ein Halogenatom, eine Phenoxy-, eine mono- oder polyalkylsubstituierte Phenoxy- gruppe sein kann, mit einem Hydroxyamin der Formel NHy, . (CH2),1 - NHR' erhitzt. UNTERANSPRi7CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass sich die Y-Gruppe in der 6-Stel- lung befindet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass Y ein Chloratom ist. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Hydroxyamin das 2-(2'-Hy- droxy-äthylamino)-äthylamin verwendet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Hydroxyamin das 3-(2'-Hy- droxy-äthylamino)-n-propylamin verwendet wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Hydroxyamin das 2-(2'-Hy- droxy-n-propylamino)-äthylamin verwendet wird. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Hydroxy amin das 3-(2'-Hy- droxy-n-propylarrino)-n-propylamin verwendet wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Hydroxyamin das 3-(3'-Hy- droxy-n-butylamino)-n-propylamin verwendet wird.

ss. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Hydroxyamin das 2-(2'-Hy- droxy-isobutylamino)-äthylamin verwendet wird. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Hydroxyamin das 2-(2',3'-Di- hydroxy-n-propylamino)-äthylamin verwendet wird. 10.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Hydroxyamin das 3-(2',3'-Di- hydroxy-n-propylamino)-n-propylamin verwendet wird. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihre Salze überführt. 12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass n = 2 ist. 13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass n = 3 ist. 14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass n = 4 ist. 15.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Produkt das 2-Methoxy-6- chlor - 9 - [21- (2",3"- dihydroxy-n-propylamino)-äthyl- amino]-1,10-diaza-anthracen ist. 16. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt in ein Monohalogenwasserstoffsalz über führt. 17. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt in ein Dihalogenwasserstoffsalz mit Kristall wasser überführt.