CH338467A

CH338467A - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylphenyläthern

Info

Publication number: CH338467A
Authority: CH
Inventors: Hey Peter; Lawrence Willey George
Original assignee: Univ Leeds
Priority date: 1953-09-21
Filing date: 1954-09-20
Publication date: 1959-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylphenyläthern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkylphenyläther der Formel I
EMI1.1
in welcher R1 und R2 eine niedere Alkylgruppe oder ein Chloratom sind, R3 ein Wasserstoffatom ist oder auch, wenn mindestens eine von Rt und R2 eine niedere Alkylgruppe ist, eine niedere Alkylgruppe sein kann, A eine der folgenden zweiwertigen Gruppen ist:
EMI1.2
und R4 und R5 je eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder deren Salze; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenol der Formel II
EMI1.3
mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid, vorzugsweise einem Chlorid, der Formel III
EMI1.4
worin Hlg ein Halogenatom ist, zur Reaktion gebracht wird, wobei. die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurebindemittels anorganischer Art (z. B.

Kaliumcarbonat) oder organischer Art (z. B.

Pyridin oder Dimethylanilin) durchgeführt wird. Das Säurebindemittel ist entbehrlich, wenn das Phenol in der Form einer Alkalimetallverbindung verwendet wird.

Die Art des Anions der Säureadditionssalze ist nicht von wesentlicher Bedeutung, abgesehen davon, dass es selbstverständlich nicht von pharmakologisch ungünstiger Wirkung sein sollte. Geeignete Beispiele sind Halogenide, wie Chlorid oder Bromid, Bitartrat, Citrat und neutrales Sulfat.

Die Bezeichnung zu niedere mit Bezug auf Alkyl- Gruppen soll angeben, dass die Gruppe im allgemeinen nicht mehr als vier Kohlenstoffatome enthält.

Das erfindungsgemäss erhaltene Produkt lässt sich in ein quaternäres Ammoniumsalz umwandeln, indem es mit einer Verbindung der Formel RGX, worin R6 eine Alkylgruppe und X ein Anion einer Säure bedeuten, zur Reaktion gebracht wird.

Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind in pharmakologischer Hinsicht dadurch wertvoll, dass sie örtliche Betäubungsmittel von sehr kräftiger Wirkung sind. Viele davon besitzen den besonderen Vorteil einer verlängerten Wirkung zusammen mit niedriger Toxizität. Unter den Aminoalkyläthern der Formel I werden diejenigen wegen ihrer starken Wirkung bevorzugt, bei denen R, und R2 Methylgruppen sind, R5 ein Wasserstoffatom, A die Gruppe -CH2-CH2- darstellen, sowie R4 und R5 untereinander gleich sind und eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten.

Es handelt sich mit an dem Worten um die Verbindungen 2-(ss-Dimethyl- amino-äthoxy)- 1,3 -dimethyl-benzol und 2-(4-Diäthyl- amino-äthoxy)-1, 3-dimethyl-benzol.

In dem Falle, in welchem die Gruppe A eine verzweigte Kette bedeutet (d. h. entweder
EMI2.1
kann Isomerbildung im Laufe des erfindungsgemässen Verfahrens eintreten, wodurch gleichzeitig zwei Isomere erzeugt werden. Diese können jedoch ohne weiteres getrennt werden. Zum Beispiel kann eine Mischung isomerer Ätherbasen in Hydrochloride umgewandelt werden, wonach die Hydrochloridmischung aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton, durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden kann, worauf, wenn freie Ätherbasen erwünscht sind, die so erhaltenen getrennten Isomere je für sich mit Alkalilauge behandelt werden können.

Beispiel I
2,6-Dichlor-phenol (27,7 g; 0,17 Mol) wird einer Lösung von 85e/eigem Kaliumhydroxyd (13 g; 0,20 Mol) in Wasser (3 ml) und Äthanol (60 ml) zugefügt, und die sich ergebende Mischung wird eine Stunde lang auf dem Wasserbad mit ss-Dimethylamino-äthylchlorid-hydrochlorid (15,0 g; 0,1 Mol) unter Rückfluss behandelt. Die Mischung wird dann abgekühlt, das ausgefallene Kaliumchlorid durch Filtrieren entfernt, wonach das Filtrat und die Spülreste im Vakuum konzentriert werden. Das restliche öl wird in 2n-Salzsäure (50 ml) aufgenommen, und das unveränderte Dichlorphenol wird mit Ather extrahiert.

Ein Überfluss an festem Kaliumcarbonat wird der wässrigen Lösung zugesetzt, die ausgefallene Base wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Kaliumcarbonat getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird danach zugegeben, bis die Mischung eben dauernd sauer gegenüber Kongorot wird. Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wodurch 2-(B-Dimethylamino-äthoxy) -1,3-dichlor- benzol-hydrochlorid (11,2 g) erhalten wird mit dem Schmelzpunkt 165-169" C, das nach Umkristallisierung aus einer Mischung von Alkohol, Aceton und Äther bei 1691700 C schmilzt.

Beispiel II
Natrium (1,38 g; 0,06 Mol) wird in Methanol aufgelöst, 2,6-Dichlor-phenol (9,9 g; 0,06 Mol) wird hinzugefügt, wonach die Lösung bis zur Trockenheit verdampft und der feste Rückstand in Aceton (50 ml) aufgelöst wird. Zu einer Lösung von ss-Diäthylamino äthylchlorid-hydrochlorid (10,5 g; 0,06 Mol) in Wasser (6,0 ml) wird zuerst Äther und dann ein Überschuss an festem Kaliumcarbonat (15 g) unter Kühlung zugesetzt. Die Ätherlösung und die Ätherspülreste werden danach von der steifen Paste in die obige Acetonlösung abdekantiert. Der Äther wird dann so lange abdestilliert, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches 55" C erreicht, und die Mischung wird dann 4 Stunden lang einer Rückflussbehandlung ausgesetzt. Die Mischung wird danach abgekühlt.

Das ausgefällte Natriumchlorid wird durch Filtrierung weggeschafft, und es wird in derselben Weise wie im Beispiel I angegeben 2-(ss-Diäthylamino äthoxy)-1,3-dichlor-benzol-hydrochlorid (14,5 g), Schmp. 115-117"C, erhalten, welches nach Umkristallisierung aus Aceton-Äther bei 117-118"C schmilzt.

Beispiel III
Es wird wie im Beispiel II vorgegangen, wobei jedoch von Natrium (3,45 g; 0,15 Mol), 2,6-Xylenol (18,3 g; 0,15 Mol) und 3-Dimethylamino-2-chlor propan-hydrochlorid (24 g; 0,15 Mol) ausgegangen wird, so dass ein rohes Hydrochlorid (31 g), Schmp.

146-170" C, erhalten wird, aus dem 2-(2'-Dimethyl amino-l'-methyl-äthoxy) - 1,3-dimethyl-benzol-hydro- chlorid, Schmp. 1591600 C, durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton hergestellt wird.

Beispiel IV
Stimmt mit Beispiel II überein, wobei jedoch von Natrium (2,8 g; 0,122 Mol), 2,6-Xylenol (16,5 g; 0,135 Mol) und 3-Diäthylamino-2-chlor-propanhydrochlorid (22,4 g; 0,12 Mol) ausgegangen wird, aus denen eine Mischung von Hydrochloriden (33 g), Schmp. 110-149"C, erhalten wird, aus der durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton 2-(2'-Diäthyl amino-2'-methyl-äthoxy) - 1,3 -dimethyl-benzol-hydro- chlorid (11,8 g), Schmp. 161-162"C, und 2-(2' Diäthylamino-l'-methyl-äthoxy)-1, 3-dimethyl-benzol- hydrochlorid (12,6 g), Schmp. 115-121"C, erhalten werden, wobei das letztere nach nochmaliger Kristallisation aus einer Mischung von Alkohol, Aceton und Ather bei 120-121"C schmilzt.

Beispiel V
Die folgenden Verbindungen können in ähnlicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen hergestellt werden: a) 2-(ss-Dimethylamino-äthoxy)-1, 3-dimethyl-ben- zol. Flüssig, Siedepunkt 124" C/10 mm.

Das Hydrobromid kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Schmelzpunkt 1660 C aus. b) 2-(ss-Diäthylamino-äthoxy)-1, 3-dimethyl-ben- zol. Flüssig, Siedepunkt 131" C/10 mm.

Das Hydrobromid kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Schmelzpunkt 151 C aus.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylphenyläthern der Formel: EMI3.1 in welcher R, und R2 eine niedere Alkylgruppe oder ein Chloratom sind, R3 ein Wasserstoffatom ist oder auch, wenn mindestens eine von Rt und R2 eine niedere Alkylgruppe ist, eine niedere Alkylgruppe sein kann, A eine der folgenden zweiwertigen Gruppen ist: EMI3.2 und R4 und R5 je eine niedere Alkylgruppe darstellt, oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenol der Formel EMI3.3 mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid der Formel EMI3.4 worin Hlg ein Halogenatom darstellt, zur Reaktion gebracht wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenol in Form eines Alkalisalzes verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit eines Säurebindemittels durchgeführt wird.