CH340228A

CH340228A - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern

Info

Publication number: CH340228A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Klaeui
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1956-01-16
Filing date: 1956-01-16
Publication date: 1959-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in Wasser dispergierbaren Vitamin-A-Estern. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin-A-Alkohol in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem Säurehalogenid einer durch Umsetzung von Polyäthylenglykol oder Alkoxypolyäthylenglykol mit einem Dicarbonsäureanhydrid mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen erhaltenen Säure umgesetzt wird.

Das als Ausgangsmaterial zu verwendende Säurehalogenid kann durch Umsetzung des Anhydrides einer 4 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Dicarbonsäure mit Polyäthylenglykol oder Alkoxypoly äthylenglykol und Behandlung des Umsetzungsproduktes mit einem zur Herstellung von Säurehalogeniden üblichen Halogenierungsmittel erhalten werden. Als Dicarbonsäureanhydride eignen sich vor allem Bernsteinsäureanhydrid, ferner auch Glutarsäure-, Maleinsäure- und Citraconsäureanhydrid. Diese Anhydride reagieren gut und weitgehend vollständig sowohl mit Polyäthylenglykolen als auch mit Alkoxypolyäthylenglykolen ; im ersteren Falle bilden sich die entsprechenden Di-Halbester, im letzteren Falle die entsprechenden Mono-Halbester; für die vollständige Bildung der ersteren sind 2 Mol des Säureanhydrides auf 1 Mol Polyäthylenglykol einzusetzen.

Die freie Carboxylgruppe der so gebildeten Die oder Mono-Halbester kann durch Behandlung mit einem der üblichen Halogenierungsmitteln in die Säurehalogenidgruppe übergeführt werden. Die Kettenlänge des Polyäthylenglykols bzw. dessen Alkyläthers kann in weiten Grenzen variieren; zur Erzielung guter Dispergierbarkeit der Endprodukte im Wasser sind vorteilhaft Polyäthylenglykole von mittlerem Molekulargewicht von mindestens 300, vorzugsweise 600 bis 2000, Methoxypolyäthylenglykole von mittlerem Molekulargewicht von mindestens 240, vorzugsweise 350 bis 750, oder Äthoxypolyäthylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestens 260, vorzugsweise 350 bis 750, zu verwenden.

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die so erhaltenen Säurehalogenide mit Vitamin-A-Al- kohol umgesetzt. Bei Verwendung von Alkoxypoly äthylenglykol-monoacylhalogeniden erfolgt die Umsetzung mit Vitamin A in molarem Verhältnis, während bei Verwendung von Polyäthylenglykol-diacylhalogeniden 2 Mol Vitamin A mit 1 Mol Säurehalogenid reagieren. Diese Kondensation wird in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. Pyridin, Collidin und dergleichen, durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man ein Lösungsmittel, z. B. Toluol oder Benzol, und arbeitet bei 0200.

Die bisher unbekannten Erzeugnisse des neuen Verfahrens sind Diester zweibasischer Säuren, deren eine Carboxylgruppe mit Vitamin A und deren andere Carboxylgruppe mit dem Polyäthylenglykolrest verestert ist; die endständige Hydroxylgruppe des Polyäthylenglykolrestes ist entweder veräthert (bei Verwendung von Alkoxypolyäthylengykol) oder ist mit einem zweiten Mol der mit Vitamin A veresterten Dicarbonsäure verestert. Sie sind schwach gelb bis bräunlich gefärbte, hochviskose Stoffe, welche ohne weitere Hilfsmittel in Wasser leicht dispergiert werden können. In wässerigen Dispersionen der Verfahrenserzeugnisse tritt beim Stehenlassen allmählich Verseifung ein. Die neuen Verbindungen zeigen im U.V.-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 326 m1t und entfalten die volle, dem Vitamin-A Anteil entsprechende biologische Wirksamkeit.

Sie zerfallen im Körper rasch in Vitamin-A-Alkohol und in wasserlösliche, praktisch ungiftige und nicht mehr oberflächenaktive Produkte. Da sie zudem aus wässerigen und andern Lösungen gut resorbiert wer den, eignen sie sich zur Herstellung pharmazeuti scher Präparate und zur Vitaminierung.

Beispiel 1
35 Gewichtsteile Methoxypolyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 350 werden während einer Stunde im Vakuum bei 80" getrocknet und mit 10 Gewichtsteilen Bernstein säureanhydrid durch zweieinhalbstündiges Erhitzen auf 1700 umgesetzt, wobei in praktisch 1000/oiger Ausbeute der saure Bernsteinsäureester entsteht.

Die Estersäure wird durch halbstündiges Kochen mit 40 Gewichtsteilen Thionylchlorid ins Säurechlorid übergeführt und das überschüssige Thionylchlorid vollständig entfernt.

Das Säurechlorid wird zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit 20 Raumteilen
Benzol versetzt und bei 12" mit einer Lösung von 28,6 Gewichtsteilen Vitamin-A-Alkohol und 10 Raumteilen Pyridin in 80 Raumteilen Benzol allmählich vereinigt. Die Mischung wird über Nacht bei 15 stehengelassen und dann vom ausgeschiedenen Pyridinhydrochlorid durch Filtration getrennt. Die Lösung wird hintereinander mit insgesamt 4 Portionen à 50 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd geschüttelt und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

[Das Aluminiumoxyd wird gewonnen durch Versetzen von 100 Gewichtsteilen frisch aktiviertem Aluminiumoxyd (in einer Qualität, wie es zur Chromatographie üblicherweise verwendet wird) mit 12 Gewichtsteilen Wasser.] Dem Eindampfrückstand können zur Stabilisierung 0, 5 /o DL-a-Tocopherol oder andere geeignete Antioxydantien beigefügt werden. Das Reaktionsprodukt wird zweimal mit tiefsiedendem Petroläther ausgeschüttelt, um allfällig vorhandenen überschüssigen Vitamin-A-Alkohol zu entfernen. Nach der Entfernung von Lösungsmittelresten im Hochvakuum weist das Pro dukt eine Reinheit von rund 90 /o auf, wie sich aus der Messung der U.V.-Absorption und dem berechneten Molekulargewicht ergibt.

Die Brechung nD ist gleich 1,5335, die Verseifungszahl beträgt 102,60/0, bezogen auf den berechneten Wert.

Der so erhaltene (Vitamin-A)-(Methoxypoly äthylenglykol-350)-Bernsteinsäureester ist in Wasser, Chloroform, Benzol, Alkohol und andern Lösungsmitteln gut löslich. Beim Erwärmen der wässerigen Lösungen trüben sich diese bei ungefähr 400. Durch Verwendung eines höher molekularen Polyäthylenglykols können Produkte mit höheren Trübungspunkten hergestellt werden.

Aus benzolischer Lösung kann dieser Vitamin-A Ester an Aluminiumoxyd der oben angegebenen -Aktivität chromatographiert werden. Die Qualität des Vitamin-A-Esters wird dadurch nicht wesentlich verändert.

Beispiel 2
55 Gewichtsteile Methoxypolyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 550 werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 mit Bernsteinsäureanhydrid und Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid übergeführt und dieses mit Vitamin A umgesetzt. Das nach der Reinigung in 61 0/obiger Ausbeute anfallende Produkt, (Vitamin A)- (Methoxypolyäthylenglykol -550)- Bernsteinsäure- ester, weist auf Grund der Absorptionsmessung im U.V. eine Reinheit von 95,2 O/o auf und ist in Wasser gut löslich.

Beispiel 3
50 Gewichtsteile Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1000 werden durch Erhitzen im Vakuum getrocknet und mit 10 Gewichtsteilen Bernsteinsäureanhydrid während 2 Stunden auf 1800 erhitzt. Bei der Reaktion bildet sich vollständig das entsprechende saure Di-succinat, welches anschliessend mit 60 Gewichtsteilen Thionylchlorid in das Disäurechlorid übergeführt wird. Das von überschüssigem Thionylchlorid befreite Acylchlorid wird zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit 40 Raumteilen Toluol und hierauf bei 10 mit einer Lösung von 28,6 Gewichtsteilen Vitamin-A-Alkohol und 15 Gewichtsteilen, Pyridin in 80 Raumteilen Toluol versetzt.

Nach 1 2stündigem Stehen bei 15 filtriert man vom Pyridinchlorhydrat ab und arbeitet das Reaktionsprodukt gemäss den Angaben in Beispiel 1 auf. Im anfallenden gelb-bräunlichen, hochviskosen Reaktionsprodukt sind auf Grund des gefundenen Vitamin-A Gehaltes und des berechneten mittleren Molekulargewichtes rund 850/0 Polyäthylenglykol-1000-di (Vitamin-A-Succinat) enthalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von im Wasser dispergierbaren Vitamin-A-Estern, dadurch gekennzeichnet, dass man Vitamin-A-Alkohol in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem Säurehalogenid einer durch Umsetzung von Polyäthylenglykol oder Alkoxypolyäthylenglykol mit einem Dicarbonsäureanhydrid mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen erhaltenen Säure umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Vitamin-A-Alkohol mit Alkoxypolyäthylenglykol - monosuccinylchlorid umsetzt.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Methoxypolyäthylenglykol anteil des verwendeten Säurechlorids ein Molekulargewicht von mindestens 240, vorzugsweise 350 bis 750, hat.

3. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Athoxypolyäthylenglykol- anteil des verwendeten Säurechlorids ein Molekulargewicht von mindestens 260, vorzugsweise 350 bis 750, hat.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Vitamin-A-Alkohol mit Polyäthylenglykol-disuccinylchlorid umsetzt.

5. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyäthylenglykolanteil des verwendeten Säurechlorids ein Molekulargewicht von mindestens 300, vorzugsweise 600 bis 2000, hat.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Toluol in Gegenwart von Pyridin bei 0 bis 20O durchführt.