Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Das vorliegende Patent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen von der Formel R1-SO2-NH-CO-NH-R2-SH 1 worin R1 einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Alkylmercapto substituierten Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Halogen substituierten Phenylrest und R2 ein Alkylenradikal von 2-8 C-Atomen bedeutet.
Die neuen Sulfonylharnstoffe der Formel I wirken bei peroraler Applikation blutzuckersenkend. Sie besitzen eine bedeutend niedrigere Toxizität als der bekannte N-p-Tosyl-N'-butyl-harnstoff.
Besonders günstige Verhältnisse bezüglich Wirkung und ToxiziTät zeigen solche Verbindungen der Formel I, in denen R2 einen Alkylenrest von 2-6 C Atomen darstellt. Darunter ragen diejenigen Stoffe, in denen der Alkylenrest 2-3 C-Atome aufweist, besonders hervor.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R1-SO2-X II mit einer Verbindung der Formel Y-R2-SH III umsetzt, wobei Formeln X und Y Reste bedeuten, die unter Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke zu bilden vermögen.
Man kann beispielsweise so vorgehen, dass man ein Sulfonylisocyanat der Formel II (X= -N=C=O) mit einem Mercaptoalkylamin der Formel III (Y = -NH2) umsetzt. Hierbei wird vorzugsweise in einem inerten, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel gearbeitet.
Man kann aber auch umgekehrt ein Sulfonamid der Formel II (X = -NH3 mit einem Isocyanoalkylmercaptan der Formel III (Y = -N=C=O) bzw. einer Verbindung, die bei der Reaktion zuerst in eine Isocyanoverbindung übergeht, umsetzen. Als Verbindungen, die Isocyanoalkylmercaptane bilden, seien genannt: Carbazidoalkylmercaptane oder N-Halogencarbamidoalkylmercaptane.
Ferner kann man weiter auch so vorgehen, dass man einen Sulfonylcarbaminsäurealkyl- oder -arylester der Formel I1 (X = -NH-COO-Alkyl bzw. -Aryl) mit einem Aminoalkylmercaptan der Formel III (Y = -NH2) zur Reaktion bringt oder aber, dass man ein Sulfonamid der Formel 11 (X = -NH2) mit einem Mercaptoalkylcarbaminsäurealkyl- oder -arylester der Formel III (Y = -NH-COO-Alkyl bzw. -Aryl) umsetzt.
Es ist des weiteren auch möglich, ein Sulfonylcarbaminsäurehalogenid der Formel II (X = -NH COHal) mit einem Aminoalkylmercaptan der Formel III (Y = -NH2) zur Umsetzung zu bringen.
Eine sehr günstige Variante besteht auch darin, dass man einen Sulfonylharnstoff der Formel II (X = -NH-CO-NH2) mit einem Aminoalkylmercaptan der Formel III (Y = -NH3) erhitzt. Die Reaktion besteht in einer Umamidierung. Man kann beispielsweise das freie Aminoalkylmercaptan oder auch ein Salz, z. B. das Hydrochlorid, eines solchen umsetzen.
Als Lösungsmittel kann man Eisessig, Pyridin usf. verwenden. Man kann auch ein Salz eines Sulfonylharnstoffes der Formel II mit einem Aminoalkylmercaptan der Formel III vorbilden und dieses bis zur Beendigung der Ammoniakabspaltung trocken erhitzen. Anstelle eines im N' unsubstituierten Sulfonylharnstoffes der Formel II kann man auch einen substituierten Sulfonylharnstoff, z. B. einen Arylharnstoff (X = -NH-CO-Nll-Aryl) benützen.
Man kann umgekehrt aber auch ein Sulfonamid der Formel II (X = -NH mit einem Ureidoalkylmercaptan der Formel 111 (Y = -NH-CO-NH2) zur Reaktion bringen.
Die so erhaltenen Sulfonylharnstoffe sollen zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Diabetes dienen.
Sie können in freier Form oder auch in Form ihrer Salze Verwendung finden.
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, insbesondere Calciumhydroxyd, ferner physiologisch verträgliche organische Basen wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Dipropanolamin, Methylglucamin, Cholin usf.
Beispiel 1
171 g p-Toluolsulfonylharnstoff und 91 g Cysteamin-hydrochlorid werden innig gemischt und dann auf 140-150 C erhitzt. Sobald alles geschmolzen ist, wird ein Rührer eingetaucht und 3540 Minuten lang bei 140"C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Schmelze pulverisiert und in verdünntem Ammoniak aufgenommen. Man filtriert und stellt das Filtrat mit Essigsäure sauer. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man durchschnittlich 140 g N-p-Toluolsulfonyl N'-ss-mercapto-äthyl-harnstoff. Dieser bildet farblose, bei 159-160 C schmelzende Kristalle, die sich in Aceton leicht, in Methanol mässig, und wenig in Äther lösen.
Beispiel 2
Den in Beispiel 1 beschriebenen Sulfonylharnstoff kann man auch auf folgendem Wege herstellen:
1 Mol p-Toluolsulfonyl-carbaminsäureäthylester und etwa 34 Mole Cysteamin werden in Äthanol gelöst. Die Lösung wird verdampft und der Rückstand 15-20 Minuten auf 130"C erhitzt. Nach dem Erkalten gibt man Wasser zu, saugt von wenig Ungelöstem ab und säuert mit Salzsäure an. Das Ausgefallene wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Beispiel 3
Erhitzt man 70 g Cyclohexyl-sulfonyl-carbaminsäureäthylester und 25 g Cysteamin 1 Stunde auf 125 bis 130"C, so erhält man den N-Cyclohexylsulfonyl N'-p-mercapto-äthyl-harnstoff. Dieser kann aus Acetonitril umkristallisiert werden und schmilzt bei 178 bis 179"C.
Beispiel 4
Durch Umsetzen von etwa gleichmolekularen Mengen N-p-Chlor-benzolsulfonyl-harnstoff und Cysteamin-hydrochlorid in Dioxan in der Siedehitze erhält man den N-p-Chlor-benzolsulfonyl-N'-B-mer- capto-äthyl-harnstoff, der, aus Acetonitril umkristallisiert, bei 182-184 C schmilzt.
Beispiel 5
25 g N-p-Toluolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff und 15 g Cysteamin werden bis zum Schmelzen erhitzt.
Man hält 60-90 Minuten bei 130"C und kühlt dann ab. Die Schmelze wird mit verdünntem Ammoniak behandelt, die erhaltene Lösung von ewig Unlöslichem abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert.
Man erhält den N-p-Toluolsulfonyl-N'-ss-mercapto äthyl-harnstoff, der nach dem Ümkristallisieren aus Äthanol bei 159-160 C schmilzt.
In gleicher Weise, wie in den Beispielen beschrieben, lassen sich weiter gewinnen: N-p-ithyl- benzolsulfonyl-N' -P-mercapto- äthyl- harnstoff, Smp. 147-148"C; N-m-p-Dimethyl-benzol sulfonyl-N'-B-mercapto-äthyl-harnstoff, Smp. 154 bis 156"C.