CH341806A - Verfahren zur Herstellung von N-Acylamino-verbindungen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 Verfahren zur Herstellung von    N-Acylamino-verbindungen   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von    N-Acyl-   oder N-,    O-Acyl-aminozuckern,   bei welchen der    N-Acylrest   der Rest einer mindestens 1    Ringstickstoffatom   enthaltenden, sechsgliedrig    mo-      nocyclischen,      heterocyclischen      Carbonsäure   ist, wie z.

   B. der Rest einer    Pyridin-carbonsäure,   etwa der    Nicotin-   oder    Isonicotinsäure.   Als    Aminozucker   werden vorzugsweise    Aminohexosen,   wie    Glucos-      amin,   vor allem    D-Glucosamin,   verwendet. Eine oder mehrere    Oxygruppen   des Zuckerrestes können auch substituiert, wie    acyliert,   z. B.    acetyliert,   sein. Von Interesse sind aber in erster Linie    O-unsub-      stituierte      N-heterocyclisch      Acyl-aminozucker.   



  Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So    beeinflussen   sie die durch Tuberkelbazillen erzeugten pathologischen Symptome günstig. Ferner besitzen sie eine hemmende Wirkung gegenüber    Amoeben.   Sie können daher als Heilmittel bei durch Tuberkelbazillen oder    Amoeben   verursachten Erkrankungen Verwendung finden. Auch hemmen die neuen Verbindungen das Wachstum von Tumoren. Besonders wertvoll ist das    N-Nicotinoyl-      D-glucosamin.   



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man    Aminozucker   oder    O-acy-      lierte      Aminozucker   mit mindestens 1 Ringstickstoff    atom   enthaltenden, sechsgliedrig    monocyclischen,      heterocyclischen      Carbonsäuren   oder deren den gleichen    Acylrest   abgebenden Derivaten    N-acyliert.   Eventuell werden in den erhaltenen Verbindungen vorhandene    O-Acylgruppen   abgespalten. 



  Es werden z. B.    O-unsubstituierte      Aminozucker   mit dem    Acylierungsmittel   behandelt und allenfalls entstandene    O-Acylgruppen   durch    Verseifung   oder    Umesterung   abgespalten. Es ist aber z. B. auch möglich,    O-acylierte,   wie z.

   B.    O-acetylierte,      Aminozucker   mit der    heterocyclischen      Carbonsäure   bzw. deren Derivaten umzusetzen und, wenn erwünscht, in den so erhaltenen    N-heterocyclisch      acylierten      O-Acyl-      aminozuckern   die    O-Acylgruppen   mittels    hydro-      lysierenden   oder    umesternden   Mitteln abzuspalten. Die als Ausgangsstoffe verwendeten    Aminozucker   können in Form ihrer Basen oder als Salze verwendet werden. 



  Derivate der    heterocyclischen      Carbonsäuren,   die sich zur erfindungsgemässen    N-Acylierung   der    Amino-      zucker   besonders eignen, sind vorzugsweise ihre    Anhydride   und    Halogenide,   wie z. B. Chloride. Die Reaktion wird    vorteilhafterweise   in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie einer anorganischen oder organischen Base    vorgenommen.   Besonders eignen sich    Pyridin,   ein Salz der entsprechenden    Carbon-      säure   oder wasserfreie Pottasche als basische Kondensationsmittel.

   Eventuell vorhandene oder während der Reaktion gebildete    O-Acylgruppen   können unter milden Bedingungen und ohne Spaltung der    Acyl-      aminogruppe   abgespalten werden, z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie    ammoniaka-      lischem   Alkohol, insbesondere    ammoniakalischem   Methanol. 



  Die    Acylierung   kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen- sich in an sich bekannter Weise herstellen. 



  In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 3,47 g    1,3,4,6-Tetraacetyl-ss-D-glucosamin,   4,56 g    Nicotinsäureanhydrid   und 1,7 g des    Kaliumsalzes   der    Nicotinsäure   werden in 50    cm3      Dioxan   2 Stunden auf siedendem Wasserbad erwärmt. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 wird in 150 cm-' Chloroform    aufgenommen   und die    Chloroformlösung   mit    Natrium-hydrogen-carbonat-      lösung   und Wasser gewaschen,    mit   Natriumsulfat getrocknet,    filtriert   und im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird aus Alkohol    kristallisiert,   und man erhält 4,5 g    N-Nicotinoyl-1,3,4,6-tetraacetyl-ss-      D-glucosamin   vom F. = 211-2l3 . Nach dreimaliger Umkristallisation ist der F. = 213-214 ;    [a]22+      40  4    (in Chloroform). 



  1 g    N-Nicotinoyl-1,3,4,6-tetraacetyl-ss-D-glucos-      amin   wird in 25    cm3   absolutem Methanol gelöst und unter Eiskühlung 25    cm3   bei 0  mit Ammoniak gesättigtes Methanol zugefügt. Nach 7 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus    Wasser-      Alkohol   kristallisiert, und man erhält 0,55 g    N-Ni-      cotinoyl-D-glucosamin   vom F. = 217-220 ;    [a]D--      42 +4    (in Wasser, nach etwa 3 Minuten). 



  Beispiel 2 3,47 g    1,3,4,6-Tetraacetyl-ss-D-glucosamin   werden in 50    cm3      Dimethylformamid   und 25    cm3      Pyridin   gelöst. Dann werden unter Eiskühlung 4,56 g    Iso-      nicotinsäureanhydrid   zugefügt, und die Mischung 2 Stunden bei 0  und 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Hierauf wird die Lösung in Eiswasser gegossen und mit 250    cm3   Chloroform    portionen-      weise   ausgeschüttelt. Die    Chloroformauszüge   werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird aus Alkohol kristallisiert, und man erhält 4 g    N-Isonicotinoyl-1,3,4,6-      tetraacetyl-ss-D-glucosamin   vom F. = 204-205 . Nach dreimaliger    Umkristallisierung   aus Alkohol steigt der F. auf 217 ;    [a]22+34  4    (in Chloroform). 



  2,1 g    N-Isonicotinoyl-1,3,4,6-tetraacetyl-ss-D-glu-      cosamin   werden in 25    cm3   absolutem Methanol gelöst und unter Eiskühlung 25    cms   bei 0  mit Ammoniak gesättigtes Methanol zugefügt. Nach 7 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus    Wasser-      Alkohol   kristallisiert und man erhält 0,95 g    N-Iso-      nicotinoyl-D-glucosamin   vom F. = 200-202 . Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Wasser-Alkohol ist der F. = 210-212 . 



  Beispiel 3 1,79 g    D-Glucosamin   in 25    cm3      Dimethylforma-      mid   und 10    cm3      Pyridin   werden unter Eiskühlung mit 4,56 g    Nicotinsäureanhydrid   versetzt. Unter gelegentlichem    Umschütteln   wird die Reaktionsmischung 24 Stunden bei    Zimmertemperatur      aufbewahrt.   Hierauf wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 50    cm3      abs.   Methanol und 25    cm3   mit Ammoniak gesättigtem Methanol versetzt und nach 4 Stunden Aufbewahrung bei Zimmertemperatur im Vakuum eingedampft.

   Umkristallisation des Rückstandes aus Wasser-Alkohol ergibt das in Beispiel 1 beschriebene    N-Nicotinoyl-D-glucosamin.   Beispiel 4 1,79 g    D-Glucosamin   in 50    cm3      abs.   Methanol werden mit 4,56 g    Nicotinsäureanhydrid   unter starkem Rühren versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung    mit   25    cm3   mit Ammoniak gesättigtem Methanol    versetzt   und 4 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser-Alkohol kristallisiert. Man erhält so das in Beispiel 1 beschriebene    N-Nicotinoyl-      D-glucosanrin   vom F. = 217-220 . 



  Beispiel 5 4,62 g    1-Methyl-3-carboxy-6-oxo-1,6-dihydropyri-      dazin   in 20    cm3      abs.   Benzol werden mit 15    cm3      Thio-      nylchlorid   6 Stunden unter    Rückfluss   gekocht. Hierauf wird zur Trockene eingedampft und zum kristallinen Rückstand 5,37 g    D-Glucosamin   in 50    cm3      Dimethylformamid   und 25    cm3      Pyridin   unter Eiskühlung gefügt. Unter gelegentlichem Schütteln wird die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und darauf im Vakuum zur Trockene eingedampft.

   Der Rückstand wird mit 100    cm3      abs.   Methanol und 50    cm3   mit Ammoniak gesättigtem Methanol versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so    N-(1-Methyl-6-oxo-1,6-      dihydro-pyridazyl-(3)-carbonyl)-D-glucosamin   vom F. = 186-187 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Acyl- oder N-, O-Acyl-aminozuckern, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminozucker oder O-acylierte Aminozucker mit mindestens 1 Ringstickstoffatom enthaltenden, sechsgliedrig monocyclischen, heterocyclischen Car- bonsäuren oder deren den gleichen Acylrest abgebenden Derivaten N-acyliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminohexosen als Ausgangsstoffe verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D- Glucosamin als Ausgangsstoff verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man O-acylierte Aminozucker als Ausgangsstoffe verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Nicotinsäure oder deren den gleichen Acylrest abgebenden Derivaten umsetzt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man in den erhaltenen Verbindungen vorhandene O-Acyl- gruppen abspaltet.