CH342573A

CH342573A - Verfahren zur Herstellung neuer Piperidiniumverbindungen

Info

Publication number: CH342573A
Authority: CH
Inventors: Adrian Dr Marxer
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-01-30
Filing date: 1956-01-30
Publication date: 1959-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Piperidiniumverbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von diquaternären 1-(Ammoniumalkyl)- aryl - piperidiniumverbindungen, insbesondere von 1-(Trialkylammoniumalkyl)-1-alkyl-arylpiperidinium- salzen. Der Arylrest ist insbesondere ein Phenylrest, der in der 4-Stellung des Piperidiniumrestes steht.

Vorzugsweise ist er substituiert, in erster Linie durch Halogenatome, wie zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod, ferner durch Alkoxy-, wie zum Beispiel Meth- oxygruppen. Der Phenyl- und der Piperidiniumrest können noch weitere Substituenten aufweisen, wie zum Beispiel Alkylreste. Die Alkylreste sind ins besondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl. Der Alkylenrest,

der die beiden quatemären Ammoniumgruppen verbindet, enthält vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome und kann auch verzweigt sein; in erster Linie ist er der Äthylenrest. Die An ionen der genannten Salze sind beispielsweise An ionen von starken anorganischen Säuren, wie der Halogenwasserstoff-, zum Beispiel Salz-, Bromwasser stoff- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder Anionen von organischen Säuren, wie Alkyl- sulfonsäuren, zum Beispiel der Methan- oder Äthan- sulfonsäure,

oder Arylsulfonsäuren, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure, oder der Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure. Citronensäure, Benzoesäure oder Naphthalincarbonsäuren, oder Anionen von Alkylschwefelsäuren, wie zum Beispiel der Methylschwefelsäure.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstel lung von 1-(Trimethylammoniumäthyl)-1-methyl-4- (2',4'-dichlor-phenyl)-piperidiniumsalzen der Formel
EMI0001.0048
und 1-(Trimethylammoniumäthyl)-1-methyl-4-(3',4'-dichlor-phenyl)-piperidiniumsalzen der Formel
EMI0001.0050
worin A den Rest einer der oben genannten Säuren, insbesondere ein Halogenatom, wie zum Beispiel ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch ihre hemmende Wirkung auf das autonome Nerven system aus und können als Heilmittel bei Störungen durch übererregung des vegetativen Nervensystems Verwendung finden; sie besitzen insbesondere spe zifische Wirkungen auf die wichtigen Regulations- mechanismen des autonomen und Zentralnerven systems, indem sie die Funktion der Ganglien blok- kieren.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man 1- (tert. - Aminoalkyl) - aryl- piperidine oder deren teilweise quaternisierten Deri vate mit quaternisierenden Mitteln behandelt. Qua- ternisierende Mittel sind insbesondere reaktionsfähige Ester von Alkoholen, wie von Alkanolen, mit starken anorganischen und organischen Säuren.

Die als Aus gangsstoffe verwendeten, teilweise quaternisierten Verbindungen können 1- (tert. -Aminoalkyl) - aryl- piperidiniumverbindungen oder 1-(Ammoniumalkyl)- arylpiperidinverbindungen sein, wobei diese besonders vorteilhaft verwendet werden, wenn man gemischt diquaternäre Verbindungen herstellen will.

Ester der genannten Oxyverbindungen sind be sonders reaktionsfähige Ester mit starken Säuren, wie zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel säure, Alkylschwefelsäuren oder organischen Sulfon- säuren. Als quaternisierende Mittel werden insbeson dere Alkylhalogenide, wie zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylchlorid, -bromid oder -jodid, Alkylsulfate,

wie zum Beispiel Dimethyl- oder Diäthylsulfat, oder Toluolsulfonsäure-alkylester, wie zum Beispiel Toluolsulfonsäure-methylester, ver wendet.

Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck vorgenommen werden.

Verfahrensgemäss erhaltene quaternäre N-Salze können in üblicher Weise in ihre quaternären N- Hydroxyde überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Halogenide mit Silberoxyd, durch Reaktion der Sulfate mit Bariumhydroxyd oder durch Behandlung der quaternären Salze mit Anionenaus- tauschern. Aus den so erhaltenen Basen lassen sich durch Umsetzung mit Säuren die quaternären Salze von anorganischen oder organischen Säuren gewin nen,

wie zum Beispiel der Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Ben- zoesäure. Ferner lassen sich die erwähnten diquater- nären N-Salze mit Anionenaustauschern direkt in andere Salze überführen. Die Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt; sofern sie neu sind, lassen sie sich in an sich bekannter Weise herstellen.

So kann man zur Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten ditertiären Amine Aryl- glutarsäureanhydride mit primärtertiären Alkylen- diaminen umsetzen, und die erhaltenen Arylglutar- imide zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden Piperidinen reduzieren.

In den nachstehenden Beispielen sind die Tem peraturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 19,0g 1-Dimethylaminoäthyl-4-phenyl-piperidin werden in 150 cm3 abs. Alkohol gelöst und bei einer Innentemperatur von 27 bis 30 tropfenweise mit 28,4 g Methyljodid in 50 cm-' abs. Alkohol versetzt. Man erhitzt 5 Stunden im Bad von 80 , isoliert die gebildeten Kristalle durch Absaugen und kocht sie mit 150 cms Alkohol aus. Das erhaltene 1-(Trimethyl ammoniumäthyl)-1-methyl-4-phenyl-piperidinium- dijodid der Formel
EMI0002.0069
schmilzt bei 217 bis 220 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Dimethylamio- äthyl-4-phenyl-piperidin kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden: 52,0 g 1-Dimethylamin6äthyl-4-phenyl-glutar- imid, gelöst in 250 cm 3 abs. Dioxan, werden zu 22,8 g Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in 400 cm3 abs. Äther, zugetropft (Zimmertemperatur) und 12 Stunden im Bad von 45 gerührt. Es werden 22,8 cm33 Wasser, dann 22,

8 cm3 Natronlauge (15 "/o) und schliesslich 68,4 cm3 Wasserunter Kühlung zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther ge waschen. Aus der ätherischen Lösung gewinnt man das oben erwähnte Diamin vom Kp. 12 """ 181 . Es bildet sich ein Dihydrochlorid vom F. 286 bis 288 (Zers.).

Beispiel 2 15,06 g 1-Dimethylaminoäthyl-4-(2',4'-dichlor- phenyl)-piperidin werden in100 cm3 abs. Alkohol ge löst und unter Rühren und Kühlen mit Wasser trop fenweise mit 21,3 g Methyljodid in 40 cm3 abs. Al kohol versetzt. Man erhitzt 5 Stunden in einem Bad von 70 . Die ausgeschiedenen Kristalle werden in 100 cm-' siedendem Alkohol suspendiert und durch Zugabe von 20 cm3 Wasser gelöst.

Nach Filtration wird durch Zusatz von 100 cm3 absolutem Alkohol das kristalline 1-Trimethylammoniumäthyl-l-methyl- 4-(2',4'-dichlor-phenyl)-piperidinium-dijodid der For mel
EMI0002.0105
erneut abgeschieden; es schmilzt bei 238 bis 240 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Dimethyl- aminoäthyl-4-(2',4'-dichlor-phenyl)-piperidin, analog der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-Di- methylaminoäthyl-4-(2',4'-dichlor-phenyl) -glutarimid hergestellt, ist ein Öl vom Kp. 0,1 """ 137 bis 140 . Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 291 bis 293 (Zerr.).

Beispiel 3 In die Lösung von27,71 g 1-Dimethylamino- äthyl-4-(3',4'-dichlor-phenyl)-piperidin in 200 cm3 abs. Alkohol werden 28,4 g Methyljodid, gelöst in 50 cm:, abs. Alkohol unter Rühren langsam ein getropft. Man erwärmt 5 Stunden auf 80 und isoliert die gebildeten Kristalle. Diese werden durch Lösen in 50 cms abs. Alkohol und 10 cm3 Wasser und Ver setzen mit 200 cm?, abs. Alkohol umkristallisiert.

Das erhaltene 1-Trimethylammoniumäthyl-1-methyl-4- (3'r4'-dichlor-phenyl)-piperidinium-dijodid der Formel
EMI0003.0015
schmilzt bei 246 bis 248 (Zers.).

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Dimethyl- aminoäthyl-4-(3',4'-dichlor-phenyl)-piperidin, analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-Dimethylaminoäthyl-4-(3',4'-dichlor-phenyl)-glutar- imid hergestellt, ist ein Öl vom Kp. o,oi """ 163 bis 165 , das kristallin erstarrt; F. 49 bis 52 . Das daraus gewonnene Dihydrochlorid schmilzt bei 283 bis 285 (Zers.).

Beispiel 4 23,65 g 1-Dimethylaminoäthyl-4-(4'-methoxy- phenyl)-piperidin werden in 200 cm' abs. Alkohol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 28,4 g Methyljodid in 50 cm- abs. Alkohol versetzt.

Beim Zutropfen hält man die Innentemperatur auf 35 bis 40 und anschliessend rührt man 8 Stunden unter Rückfluss. Die beim Erkalten abgeschiedenen Kristalle werden isoliert und in Isopropylalkohol, unter Zusatz von wenig Wasser, heiss gelöst.

Beim Er kalten scheidet sich erst etwas amorphes Material an der Wandung aus, von dem abfiltriert wird, worauf das 1-Trimethylammoniumäthyl-1-methyl-4- (4'- methoxy - phenyl) - piperidinium-dijodid analysenrein ausfällt;

F. 238 bis 241 (Zers.). Es hat die Formel
EMI0003.0040
Das verwendete Ausgangsmaterial, 1 - Dimethyl- aminoäthyl-4-(4'-methoxy-phenyl)-piperidin, wird aus 1-Dimethylaminoäthyl-4-(4'-methoxy-phenyl) -glutar- imid gemäss Beispiel 1 hergestellt. Es ist ein Öl vom Kp* o.os IL,1 142 bis 145 , das ein Dihydrochlorid vom F. 296 bis 297 (Zers.) bildet.

Beispiel 5 100 g 1- Trimethylammoniumäthyl -1- methyl - 4- (3',4'-dichlor-phenyl)-piperidinium-dijodid werden in 2 Liter dest. Wasser gelöst und durch eine Säule, ent haltend 750 cm3 eines mit Chloridionen gesättigten Anionenaustauschers, zum Beispiel Amberlite, JRA 400 (eingetragene Marke), langsam durchlaufen gelassen.

Die wässrige Lösung, die kein Jod mehr ent= hält, wird im Vakuum verdampft und der' Rückstand aus 600 cm3 Isopropylalkohol kristallisiert. Man er hält so das 1-Trirnethylammoniumäthyl-I-methyl-4- (3',4'-dichlor-phenyl)-piperidinium-dichlorid der For mel
EMI0003.0068
Es schmilzt bei 242 bis 244 (Zers.).

Zum gleichen Produkt gelangt man auch durch Suspendieren des Dijodids (20g) in der 10fachen Menge siedendem Methylalkohol und Einleiten von trockenem Salzsäuregas während 2 Stunden, wobei das entstehende Methyljodid abdestilliert wird. Der Methylalkohol wird verdampft und der Rückstand aus 250 cm3 Isopropylalkohol kristallisiert.

Beispiel 6 Zu einer Lösung von 20,51 g 1-Dimethylamino- äthyl-4-(4'-hydroxy-phenyl)-piperidin - dnhydrobromid in 200 cm3 82o/oigem Alkohol werden 47,4 cm3 2,11-n. alkoholische Natriumalkoholatlösung zugege ben und anschliessend in diese Lösung 15,62 g Methyl- jodid, gelöst in 50 cm3 abs. Alkohol, eingetropft. Man erhitzt 8 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und giesst von wenig an der Wand niedergeschlagenem Harz ab.

Man dampft im Vakuum auf die Hälfte ein, verdünnt mit 200 cm3 abs. Alkohol und dampft wieder auf die Hälfte ein. Die dabei ausgeschiedenen Kristalle wer den isoliert und getrocknet. Sie schmelzen bei 245 unter Zersetzung und stellen das 1-Trimethylammo- niumäthyl-1-methyl-4-(4'-hydWoxy-phenyl) -piperidi- nium-monobromid-monojodid der Formel
EMI0003.0097
dar.

Der verwendete Ausgangsstoff, das 1-Dimethyl aminoäthyl-4-(4'-'hydroxy-phenyl)-piperidin-dihydro- bromid, wird folgendermassen gewonnen: 44 g des nach Beispiel 4, Absatz 2, hergestellten 1-Dimethylaminoäthyl-4-(4'-methoxy-phenyl) -piperi- dins werden in 400 cm3 48o/oiger Bromwasserstoff säure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, die Brom wasserstoffsäure im Vakuum verdampft und der braune kristalline Rückstand erst mit abs. Alkohol gewaschen,

dann aus 150 cm3 Alkohol und 40 cm3 Wasser umkristallisiert; F. 264 bis 267 (Zers.).

Beispiel 7 22,1 g 1-Dimethylaminoäthyl-4-(3',4'-methylen- dioxy-phenyl)-piperidin werden in 200 cm3 Alkohol gelöst und bei einer Innentemperatur von 25 bis 40 tropfenweise unter Rühren einer Lösung von28,4g Methyljodid in 50 cm?, abs. Alkohol zugefügt. An schliessend wird in einem Bad von 90 8 Stunden ge kocht. Zuerst scheiden sich aus der Lösung Öltröpf- chen ab, die allmählich kristallin erstarren.

Nach dem Erkalten werden die Kristalle isoliert und in 300 cm3 abs. Alkohol unter Zusatz von 28 cm, Wasser gelöst und unter Zusatz von 300 cm3 abs. Alkohol gekühlt, wobei Kristallisation eintritt.

Das aus der Lösung durch Absaugen gewonnene 1=1'rimethylammoniumäthyl-l-methy)-4-(3',4'-methy- lendioxy-phenyl)-piperidinium-dijodid schmilzt bei 227 bis 231 unter Zersetzung und besitzt die Formel
EMI0004.0027
Das Ausgangsmaterial, 1-Dimethylaminoäthyl-4- (3',4'-methylendioxy-phenyl)-piperidin wird analog dem Beispiel 1 gewonnen, indem man 1-Dimethyl- aminoäthyl-4-(3',4'-methylendoxy-phenyl)-glutarimid mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Es ist ein bei 164 / 0,05 mm siedendes Öl, dessen Dihydrochlorid bei 285 (Zers.) schmilzt.

Beispiel 8 31,53g 1-Dimethylaminopropyl-4-(2',4'-dichlor- phenyl)-piperidin, gelöst in 200 cm3 abs. Alkohol, werden mit 31,3g Methyljodid in 50 cm3 abs. Alko hol nach dem Verfahren von Beispiel 7 zur Reaktion gebracht und die erhaltenen Kristalle zur Reinigung in 200 cm3 Alkohol unter Zusatz von 11 cm3 Wasser gelöst und durch Zusatz von 200 cm3 abs. Alkohol erneut kristallin abgeschieden.

Man erhält das bei 272 bis 275 (Zers.) schmelzende 1-Trimethylammo- niumpropyl-l-methyl-4-(2',4'-dichlor-phenyl) -piperi- dinium-dijodid der Formel
EMI0004.0054
Das verwendete Ausgangsmaterial, das 1 - Di- methylaminopropyl-4-(2',4'-dichlor-phenyl)-piperidin., lässt sich nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 4 und 7 aus 1-Dimethylaminopropyl-4-(2',4'-dichlor-phenyl)- glutarimid durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion darstellen.

Es bildet ein Öl vom Kp. 0,04 """ 155 .

Beispiel 9 34,33 g 1- Morpholinoäthyl - 4 - (2',4' - dichlor - phenyl)-piperidin, gelöst in 200 cm3 abs. Alkohol, werden mit 31,3g Methyljodid, gelöst in 50 cm3 abs. Alkohol, nach dem Verfahren der Beispiele 7 und 8 umgesetzt und die erhaltenen Kristalle zur Rei nigung in 200 cm3 abs. Alkohol unter Zusatz von 51 cm3 Wasser gelöst und durch Zusatz von 200 cm3 Alkohol erneut abgeschieden.

Das 1- (N - Methyl morpholiniumäthyl)-1-methyl-4-(2',4'-dichlor-phenyl)- piperidinium-dijodid hat einen F. von 241 bis 245 (Zers.). Es besitzt die Formel
EMI0004.0079
Das zur Herstellung dieser Verbindung benötigte Ausgangsmaterial wird analog den Beispielen 1 bis 4, 7 und 8 gewonnen, indem man 1-Morpholinoäthyl-4- (2',4'-dichlor-phenyl)-glutarimid mit Lithiumalumi- niumhydrid reduziert.

Das so gewonnene 1-Morpho- linoäthyl-4-(2',4'-dichlor-phenyl)-piperidin ist ein Öl vom Kp. 0.05 """ 190 bis 194 , das erstarrt und dann bei 74 schmilzt. Die in den Beispielen 1 bis 4 und 7 bis 9 verwen deten 1-Aminoäthyl-4-phenylpiperidine werden auf folgende Art dargestellt:

a) 0,4 Mol des entsprechenden fl-Phenylglutar- säureanhydrids und 0,4 Mol N,N-Dimethyl-alkylen- diamin (bzw. Morpholinoäthylamin in Beispiel 9) werden zusammen mit 40 cm3 abs. Xylol unter Ab destillieren des sich bildenden Wassers auf 160 er- hitzt. 3 bis 4 Stunden genügen, um die Reaktion zu beenden. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit 2-n.

Essigsäure erschöpfend ausgezogen und aus dem Essigsäureextrakt mit verdünntem Ammoniak (8- bis 10oloig) das substituierte Glutarimid abgeschie den. Wenn dieses als Öl anfällt, wird es in Äther auf genommen und nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers destilliert; wenn es kristallin erhalten wird, wird es abgesaugt und mit Wasser gewaschen und ge trocknet.

b) Gleiche Mengen des entsprechenden f-Phenyl- glutarsäureanhydrids und -diamins werden in 500 cm3 Eisessig 10 Stunden unter Rückfluss gekocht, der Eis essig im Vakuum verdampft, der Rückstand in Was ser gelöst, mit Äther von nichtbasischen Anteilen be freit, mit konzentriertem Ammoniak unter Eiskühlung das gebildete Glutarimid ausgeschieden und wie unter a) entweder destilliert oder kristallisiert.

Es werden so erhalten: 1-Dimethylaminoäthyl-4-phenyl-glutarimid, Kp. 0,05 """ 158 bis 160 , F. 104 ; 1-Dimethylaminoäthyl-4-,(2',4'-dichlor-phenyl)-glutar- imid, kristallin; 1-Dimethylaminoäthyl-4-(3',4'-dichlor-phenyl)-glutar- imid, F. 90 bis 92 ; 1-Dimethylaminoäthyl-4-(4'-methoxy-phenyl)-glutar- imid, F. 96 bis 98 ; 1-Dimethylaminoäthyl-4-(3',4'-methylendioxy- phenyl)-glutarimid, F. 98 bis 101 ;

1-Dimethylaminopropyl-4-(2',4'-dichlor-phenyl)- glutarimid, F. 82 bis 84 ; 1-Morpholinoäthyl-4-(2',4'-dichlor-phenyl)-glutarimid, F. 115 bis 11811.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinium- verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(tert.-Aminoalkyl)-arylpiperidine oder deren teil weise quaternisierten Derivate mit quaternisierenden Mitteln behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1- (Dialkylaminoalkyl) - 4 - phenyl - piperidine mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen behandelt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Di- methylaminoäthyl - 4 - (2,4'- d'ichlor-phenyl)-piperid'in mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols be handelt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Di- methylaminoäthyl-4-(3',4'-dicWor phenyl)-piperidin mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols be handelt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Di- methylaminoäthyl-4-phenyl-piperidin mit einem re aktionsfähigen Ester des Methanols behandelt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene diquaternäre Salze in andere diquaternäre Salze überführt.