CH343405A - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von neuen     Pyrimidinen       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     4,6-Dimercapto-5-          amino-pyrimidinen    der Formel  
EMI0001.0006     
    worin R für Wasserstoff, eine     Amino-    oder eine       Mercaptogruppe    steht.  



  Die neuen Verbindungen, in erster Linie das     4,6-          Dimercapto-2,5-diamino-pyrimidin,    besitzen eine be  sondere Wirkung auf den Zellstoffwechsel und kön  nen bei dessen     Störungen    als Heilmittel Verwendung  finden. Sie lassen sich ferner als Zwischenprodukte  zum Beispiel zur Herstellung von     7-Mercapto-thia-          zolo[5,4-d]pyrimidinen    der Formel  
EMI0001.0014     
    verwenden.

    Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     4,6-Dioxy-5-amino-pyrimi-          dine    der Formel  
EMI0001.0017     
    worin R für     Wasserstoff,    eine     Amino-    oder eine     Mer-          captogruppe    steht, mit Mitteln behandelt, die eine       Oxygruppe    durch eine     Mercaptogruppe    ersetzen kön  nen, z. B.     Phosphorpentasulfid,    zweckmässig in Ver  dünnungsmitteln, besonders     Pyridin.     



  Je nach der     Ausführungsform        des    Verfahrens er  hält man die neuen Verbindungen     in    Form der freien  Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen lassen sich  in     üblicher        Weise    die Basen gewinnen; freie Basen  können nach bekannten Methoden in ihre Salze ab  gewandelt werden. Dabei eignen sich zur Bildung  von therapeutisch verwendbaren     Salzen    solche mit  anorganischen Säuren, wie z. B. mit Halogenwasser  stoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Phosphor  säuren,     Rhodanwasserstoffsäure    oder mit organischen  Säuren, wie z.

   B. mit Essigsäure,     Propionsäure,        Oxal-          säure,        Malonsäure,    Bernsteinsäure,     Äpfelsäure,        Me-          thansulfonsäure,        Äthansulfonsäure,        Oxyäthansulfon-          säure,    Benzol- oder     Toluolsulfonsäure.     



  Die neuen Verbindungen können als     Heilmittel,     z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen  dung finden, welche sie oder ihre     Salze    in Mischung  mit einem für die     enterale,        parenterale    oder     topicale     Applikation geeigneten     pharmazeutischen    organi  schen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.

    <I>Beispiel 1</I>  5 g     4,6-Dioxy-5-amino-pyrimidin    werden mit  15 g feinverriebenem     Phosphorpentasulfid    in 250     cm3     über     Kaliumhydroxyd    getrocknetem     Pyridin    6 Stun  den unter     Rückfluss    erhitzt. Dann giesst man die heisse  Lösung in etwa 1 Liter kaltes     Wasser.    Nach mehr  stündigem Stehen wird vom entstandenen feinen,  grauen Niederschlag filtriert, das Filtrat mit Schwe  felsäure stark sauer gestellt und von der flockigen,  geringen     Abscheidüng    filtriert.

   Man engt das nun       klare    braune Filtrat im Vakuum auf etwa     die    Hälfte      ein, lässt 24 Stunden bei 0  stehen, wobei sich 4,7 g       4,6-Dimercapto-5-amino-pyrimidin    in feinen, inten  siv gelben Nadeln abscheiden. Durch nochmalige  Umkristallisation aus Wasser erhält man lange  orangegelbe Nadeln, die sich oberhalb 180  zersetzen  und an der Luft langsam rot werden.  



  Das als     Ausgangsstoff    verwendete     4,6-Dioxy-5-          amino-pyrimidin    lässt sich zum Beispiel auf folgende  Weise erhalten:  Die Lösung von 50 g     2-Mercapto-4,6-dioxy-pyri-          midin    in 104     cm3    2-n. Natronlauge wird mit Wasser  auf etwa 400     cm3    verdünnt. Man gibt 27 g Natrium  nitrit     zu,    kühlt auf 5  und lässt unter gutem Rühren  300     cm-3    2-n. Schwefelsäure einlaufen.

   Die Lösung  wird zunächst tiefviolett, dann     beginnt    sich ein roter       kristalliner    Niederschlag abzuscheiden, der bei wei  terer     Schwefelsäurezugabe    heller wird. Man lässt ab  sitzen, filtriert und wäscht mit Wasser. Zur weiteren  Reinigung löst man den     fleischfarbenen    Niederschlag  in wenig Natronlauge, verdünnt auf etwa 500     cm3,     erwärmt auf 60-70  und fällt mit 2-n. Schwefel  säure, wobei sich intensiv gelbe Kristalle abscheiden.  Man erhält 52 g     2-Mercapto-4,6-dioxy-5-nitroso-          pyrimidin,    das bei etwa 2l0  unter     Zersetzung          schmilzt.     



  20 g davon löst man in 60     cm3    2-n. Natronlauge  und verdünnt mit Wasser auf 1 Liter. Man gibt 80 g  frisch bereiteten     Raney-Nickel    (aus 160 g Legierung)  zu und erhitzt 1 Stunde unter     Rückfluss.    Die Lösung  wird nach etwa 10 Minuten hellgrün, dann allmählich  fast farblos. Man filtriert die heisse Lösung rasch  vom     Raney-Nickel    ab und wäscht mit heissem Wasser  nach. Das heisse, leicht violett getönte Filtrat wird  mit 2-n. Schwefelsäure auf     pH    5 eingestellt. Es schei  den sich     sofort    Schwaden eines feinen, farblosen  Niederschlages, nach 12stündigem Stehen noch Mass  grüne Kristalle ab.

   Diese werden durch Dekantieren  von der Lösung getrennt und mit Wasser gewaschen.  Der feine farblose Niederschlag wird     abfiltriert    und  die klare Mutterlauge auf etwa 1/3 eingeengt. Beim  Abkühlen scheidet sich eine weitere Menge     blassgrü-          ner        Kristalle        ab.        Man        erhält        so        7,2        g        (50        %)

          des        kri-          stallinen        blassgrünen        4,6-Dioxy-5-amino-pyrimidins.     Nach     mehrmaligem        Umkristallisieren    aus Wasser  (1 : 100) erhält man     blassgelbe    Stäbchen, die bei 205   sublimieren und sich ab 208  langsam zersetzen.

      <I>Beispiel 2</I>  10 g     2-Mercapto-4,6-dioxy-5-amino-pyrimidin     und 30 g     Phosphorpentasulfid    werden in 250     cm3     über     Kaliumhydroxyd    getrocknetem     Pyridin    5 Stun  den unter     Rückfluss    erhitzt. Man giesst dann das  heisse Gemisch in etwa 1 Liter kaltes Wasser und  lässt über Nacht stehen. Vom entstandenen graugel  ben Niederschlag wird     filtriert    und das klare braune  Filtrat mit Schwefelsäure stark angesäuert, wobei es  unter Ausscheidung eines ziegelroten Niederschlages  hellgelb wird.

   Der in Wasser und andern Lösungs  mitteln unlösliche Niederschlag wird     zweimal    in  Natronlauge gelöst, mit Tierkohle in der Hitze be-    handelt und mit Schwefelsäure wieder gefällt. Man  erhält so 8 g     2,4,6-Trimercapto-5-amino-pyrimidin     als intensiv gelbe, feine Kristalle. Sie bleiben bis  300      unzersetzt.    Beim Erwärmen in Wasser und Am  moniak tritt keine     Murexid'reaktion    ein.  



  Das als Ausgangsstoff verwendete     2-Mercapto-          4,6-dioxy-5-amino-pyrimidin    lässt sich zum Beispiel  auf folgende Weise erhalten:  Die Lösung von 25 g     2-Mercapto-4,6-dioxy-5-          nitroso-pyrimidin    in verdünnter Natronlauge wird  mit Wasser auf etwa 500     cm3    verdünnt. Man er  wärmt die klare, intensiv violette Lösung auf dem  Wasserbad und gibt     portionenweise    unter gutem Rüh  ren     Natriumdithionit    zu. Es tritt allmählich ein hell  grüner Niederschlag auf, der durch Zugabe von wei  terer     NaOH    wieder gelöst wird.

   Die nun hellorange  gefärbte Lösung     ändert    die Farbe auch bei weiterer  Zugabe des Reduktionsmittels nicht mehr. Man er  wärmt noch kurze Zeit weiter, filtriert heiss von  wenig Trübung ab und säuert das klare Filtrat mit  Schwefelsäure stark an, wobei ein     blassgelbes,    fein  kristallines Produkt ausfällt. Es wird filtriert, der  Niederschlag mit Wasser gut gewaschen und getrock  net. Man erhält so 12 g des Massgelben     2-Mercapto-          4,6-dioxy-5-amino-pyrimidins,    das bei etwa 265        sublimiert    und sich bis 300  nicht zersetzt.

   Die Sub  stanz ist sehr schwer löslich in Wasser und allen übli  chen Lösungsmitteln, unlöslich in Säuren, sehr gut  löslich in verdünnter     NaOH.    Beim Erwärmen mit  Wasser gibt sie die für     Uramile    charakteristische rote  Färbung     (Murexidreaktion).     



  Zur weiteren Reinigung wird die Substanz in  Natronlauge gelöst, mit Wasser stark verdünnt, mit  Tierkohle behandelt und aus dem heissen Filtrat mit  Schwefelsäure wieder ausgefällt. Nach zweimaliger  Reinigung liegt das Produkt in feinen orangegelben  Nadeln vor.  



  <I>Beispiel 3</I>  10 g     4,6-Dioxy-2,5-diamino-pyrimidin    werden  mit 30 g     Phosphorpentasulfid    fein verrieben und in  200     em3    über     Kaliumhydroxyd    getrockneten     Pyridin     6 Stundenunter     Rückfluss    erhitzt. Man giesst sodann  das Gemisch heiss in 1 Liter kaltes Wasser und lässt  einige Stunden stehen. Es setzt sich ein grauer,  schmieriger Niederschlag ab, die darüber stehende  Lösung wird braun. Man filtriert ab und säuert das  Filtrat mit Schwefelsäure stark an, filtriert von wenig  braunem amorphem Niederschlag und engt das  braune, klare Filtrat im Vakuum auf etwa     1/3    ein.

    Nach längerem Stehen bei 0      kristallisiert    das Sulfat  des     4,6-Dimercapto-2,5-diamino-pyrimidins    in feinen  gelben Nadeln aus. Man filtriert und wäscht mit Was  ser, Alkohol und Äther aus. Ausbeute 12 g.  



  Nach dem     Umkristallisieren    aus 2-n. Schwefel  säure erhält man grosse, kurze Nadeln von orange  gelber Farbe, die sich oberhalb 200  allmählich zer  setzen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 4,6-Dimercapto- 5-amino-pyrimidine der Formel EMI0003.0001 worin R für Wasserstoff, eine Amino- oder eine Mercaptogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4,6-Dioxy-5-amino-pyrimidin der Formel EMI0003.0005 mit Mitteln behandelt, die eine Oxygruppe durch eine Mercaptogruppe ersetzen können. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 4,6-Dioxy-5-amino-pyri- midin der Formel EMI0003.0011 worin R für Wasserstoff, eine Amino- oder eine Mercaptogruppe steht, mit Phosphorpentasulfid in Pyridin behandelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhal tene basische Verbindungen in ihre Säureadditions- salze überführt.