CH344061A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenazinderivate, welche wertvolle chemotherapeutische, insbesondere tuberkulostatische Eigenschaften besitzen.



   Es ist bekannt, dass das durch Oxydation von 2-Amino-diphenylamin-hydrochlorid mit Ferrichlorid erhältliche   2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3, 5-dihydro-    phenazin (Anilinoaposafranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt, vgl. Nature 162, Seiten 622 und 623 (1948).



   Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Phenazinderivate der Formel
EMI1.1     
 worin Ar einen gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und   R1    und R2 niedermolekulare Alkylreste bedeuten, die unter sich verbunden und derart mit der CH-Gruppe einen Cycloalkylrest bilden können, oder   Rt    auch einen einkernigen Aryl- oder Aralkylrest oder einen Pyridylrest bedeutet, eine wesentliche stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderivate ausüben. Von bekannten Tuberkulostaticis unterscheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, dass sie zum Beispiel mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen.

   Zur Behandlung tuberkuloser Krankheiten des Menschen werden sie peroral angewendet.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten der Formel   list    dadurch gekennzeichnet, dass man Salze von 2-Amino-diphenylaminen der Formel
EMI1.2     
 mittels p-Benzochinon in Gegenwart eines Ketons der Formel
EMI1.3     
 zu 2,5-Dihydro -imidazolo(4,5-b)   - phenazinen    der Formel
EMI1.4     
 worin Ar,   Rl    und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert, die letztere Verbindung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt und anschliessend ein oxydierendes Mittel, insbesondere Luftsauerstoff, einwirken lässt.



   Als Salze der 2-Amino-diphenylamine können beispielsweise die Hydrochloride verwendet, und die   Oxydation mittels p-Benzochinon in Gegenwart der Ketone wird vorzugsweise bei mässig erhöhten Temperaturen von etwa   4070O    durchgeführt. Geeignete substituierte 2-Amino-diphenylamine sind zum Beispiel das N-(4-Chlor-phenyl)-, das   N- (4-Methyl-phe-    nyl)- und das N-(4-Isopropoxy-phenyl)-o-phenylendiamin, und geeignete Ketone sind zum Beispiel Aceton, Butanon, Diäthylketon, Isobutyl-methylketon, 4 Methyl-cyclohexanon, Cycloheptanon, Cyclohexanon, Acetophenon oder Phenylaceton. Als Lösungsmittel kann je nach den Löslichkeitseigenschaften des umzusetzenden Ketons beispielsweise Wasser oder wässriger Alkohol Verwendung finden.

   Eine erste Reinigung der bei der Oxydation ausfallenden, dunkel gefärbten Rohprodukte geschieht vorzugsweise durch Extraktion mit Benzol,   gegebenenfalls- Passierenlas-    sen durch eine Aluminiumoxydsäule, Einengen und Ausfällen eines vorgereinigten Produktes mittels Petroläthers. Die weitere Umkristallisation kann zum Beispiel aus Ligroin erfolgen. Zur anschliessenden Hydrierung eignen sich nur umkristallisierte Dihydroimidazolo-phenazine. Als Katalysator verwendet man dabei insbesondere Platinoxyd nach Adams, z. B. in Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur und atmosphärischem Wasserstoffdruck.



   In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, sofern nichts anderes bemerkt ist. Gewichtsteile verhalten sich zu Volumteilen wie Kilogramm zu Liter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
87,2 Teile   4'-Chlor-2-aniino-diphenylamin    werden in einem Gemisch von 440 Volumteilen   ln-Salz-    säure und 260 Teilen Wasser gelöst und mit 660 Teilen Aceton versetzt. Hierauf lässt man unter Rühren innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 88 Teilen techn. p-Benzochinon in 2800 Teilen siedendheissem Wasser zufliessen, wobei man durch Kühlung dafür sorgt, dass die Temperatur des sich stark braunrot färbenden Reaktionsgemisches nicht über   509    steigt.



  Anschliessend rührt man noch während 10 Minuten, wobei sich ein dunkler Niederschlag bildet, und lässt dann innerhalb 15 Minuten unter starkem Rühren bei   50O    350 Teile   200/obige    Natronlauge zufliessen.



  Ohne Wärmezufuhr rührt man 2 Stunden weiter, saugt die dunkelbraun gefärbte Phenazinbase ab, wäscht, trocknet und extrahiert sie -mit Benzol im Soxlethapparat. Der Benzolextrakt wird mit Aktivkohle gereinigt und das   1,5-Bis-(p-chlor-phenyl)-2,2-    dimethyl-2, 5-dihydro-imidazolo(4,5-b)-phenazin nach dem Einengen der Flüssigkeit mittels Petroläthers ausgefällt. Nach dem Trocknen erhält man ein braunes, bei   239241    schmelzendes Pulver. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Ligroin oder aus Ligroin und Aceton fällt das Reaktionsprodukt in Form braungelber Kristalle an, welche bei 243 bis   245o    schmelzen.



   28,3 Teile   1, 5-Bis-(p-chlor-phenyl)-2,2-dimethyl-      2, 5-dihydro--imidazolo (4, 5-b)-phenazin    werden mit 2800 Teilen Äthanol übergossen und in Gegenwart von 0,6 Teilen Platinoxyd nach Adams bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt besonders am Anfang sehr rasch. Nach wenigen Stunden sind 2,2 bis 2,4 Mol H2 aufgenommen, wobei die anfänglich rote Lösung eine goldgelbe Farbe angenommen hat.



  Öfters beobachtet man während der Hydrierung die Ausscheidung einer gelben kristallinen Substanz, die aber bei weiterer Wasserstoffaufnahme wiederum in Lösung geht.



   Das Rührwerk wird nun abgestellt und das Reaktionsgemisch in der Wasserstoffatmosphäre während etwa 12 Stunden sich selbst überlassen.



   Hierauf wird durch Filtrieren der Katalysator entfernt, wobei durch den Luftzutritt augenblicklich die Reoxydation eintritt und die Flüssigkeit eine stark braunrote Farbe annimmt. Zur Vervollständigung der Oxydation wird sie 6 Stunden bei Raumtemperatur offen stehengelassen, wobei man gegebenenfalls kurze Zeit Luft durchleitet. Es scheiden sich braunrote Kristalle ab, deren Menge durch Kühlung mit einer   Eis-Kochsalzmischung    während 12 Stunden noch vermehrt wird.



   Das nach dem Filtrieren und Trocknen erhaltene   2-(p-chlor-anilino) -3- isopropylimino-5-    (p-chlor-phenyl)-3,5-dihydro-phenazin schmilzt bei   211-213".   



   Beispiel 2
4 Teile 2-Amino-diphenylamin-hydrochlorid (N Phenyl-o-phenylen-diamin-hydrochlorid) werden in 60 Volumteilen   500/obigem    wässrigem Aceton gelöst, und eine heisse Lösung von 4 Teilen p-Benzochinon in 150 Volumteilen Wasser wird zugefügt. Nach 10 Minuten Stehenlassen wird die Lösung mit   100/obiger    Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, getrocknet und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird an einer Aluminiumoxydsäule adsorbiert, in welcher sich das Hauptprodukt als orangegelbes Band rasch abwärtsbewegt.



  Nach dem Einengen und Stehenlassen der eluierten grünfluoreszierenden Benzollösung kann das   1 ,5-Di-      phenyl- 2,2 - dimethyl- 2,5 - dihydro-imidazolo(4,5-b)-    phenazin durch Abfiltrieren gewonnen werden und stellt nach dem Trocknen ein gelbes Pulver vom Smp.   2302320    dar, das analog Beispiel 1 in das   2 -Anilino -3- isopropylimino -5- phenyl -3 ,5-dihydro-    phenazin vom Smp.   198-199"    umgewandelt wird.



   Beispiel 3
5 Teile 2-Amino-diphenylamin-hydrochlorid werden in 40 Volumteilen Alkohol gelöst, 5 Volumteile Acetophenon und hierauf 2,5 Teile p-Benzochinon in 60 Volumteilen siedendem Wasser zugefügt. Man lässt die Mischung 30 Minuten stehen und verdünnt sie hierauf mit Wasser. Die wässrig-alkoholische Schicht wird dekantiert, der ölige Rückstand mit Äther gewaschen. Man löst in Alkohol, versetzt mit Natriumhydroxyd und verdünnt mit Wasser. Nach einiger Zeit scheidet sich ein grüner Niederschlag ab, welcher abfiltriert, getrocknet und mit Benzol extrahiert wird. Die früher abdekantierte wässrig-alkoho-   lische Lösung wird alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden an einer Aluminiumoxydsäule adsorbiert. Die erste durchgelaufene Fraktion zeigt sehr starke gelblichgrüne Fluoreszenz.

   Sie wird eingeengt und mit Petroläther (Kp   40600)    versetzt. Beim Stehenlassen dieser Lösung scheiden sich gelbbraune Kristalle von   1,2,5-       Triphenyl-2 -methyl- 2,5 - dihydro-imidazolo(4,5-b)-    phenazin, die ein Mol Benzol enthalten, ab. Sie schmelzen nach dem Trocknen bei   223225O.    Die.



  Hydrierung und Reoxydation kann analog Beispiel 1 erfolgen.



   Beispiel 4   
1 Teil 1,5- Diphenyl-2,2-pentamethylen-2,5-dihy- dro - imidazolo(4,5-b) - phenazin-( 1 ,5'-Diphenyl-2',5'- dihydro - spiro - [cyclohexan-1, 2'-imidazolo (4, 5-b)-    phenazin] analog Beispiel 3 aus 2-Aminodiphenylamin und Cyclohexanon erhalten, Smp.   2922940)    wird mit 0,1 Teil Platinoxyd nach Adams in 100 Volumteilen Äthanol in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die anfänglich dunkelgrüne Lösung wird allmählich nahezu farblos. Sobald keine weitere Aufhellung mehr festzustellen ist, wird der Katalysator abfiltriert. Unmittelbar nach Luftzutritt färbt sich die Lösung dunkelrot und scheidet beim Stehenlassen eine orangefarbene Substanz aus, welche abfiltriert und getrocknet wird.

   Das so erhaltene 2-Anilino-3   cyclohexylimino-5- phenyl- 3,5-dihycho- phenazin    schmilzt bei   160-1620.   



   In der nachfolgenden Tabelle sind die Schmelzpunkte einer Anzahl weiterer Dihydro-imidazolophenazine (Zwischenprodukte) der   Formel    und der daraus analog den Beispielen 1 bis 4 erhältlichen Endstoffe der Formel I angegeben.



  Tabelle
EMI3.1     


<tb> Smp. <SEP> Ar <SEP> R1 <SEP> Rz <SEP> Smp.
<tb>



  Nr. <SEP> Ar <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Zwischenprodukt <SEP> Endstoff
<tb>  <SEP> 1 <SEP> -C2H8 <SEP> -C2Hs <SEP> 216-218" <SEP> 167-168"
<tb>  <SEP> 2 <SEP> · <SEP> -CH8 <SEP> -CH2-CHCH8 <SEP> 182-1830 <SEP> 164"
<tb>  <SEP> CH5
<tb>  <SEP> 3 <SEP> y¸-CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> 211-213" <SEP> 202-204"
<tb>  <SEP> 4 <SEP> · <SEP> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> 173-176" <SEP> 174"
<tb>  <SEP> CH2-C112
<tb>  <SEP> 5-(I > -1 <SEP> 248-250 <  > 
<tb>  <SEP> CHz <SEP> /CHs
<tb>  <SEP> CH2-CH8
<tb>  <SEP> xCH3 <SEP> CH2CH2
<tb>  <SEP> 6 <SEP> -y¸OC{H <SEP> Ö <SEP> CH2 <SEP> 289-291" <SEP> 2000
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH2-CH2
<tb>  <SEP> CH5O <SEP> CH2-CH2,
<tb>  <SEP> 7 <SEP> ¸ <SEP> CH2 <SEP>  <  <SEP> CH2 <SEP> ¯ <SEP> 194 <SEP> 1960
<tb>  <SEP> CH2-CHffi
<tb>  <SEP> CH2-CH2
<tb>  <SEP> 8 <SEP> \/X >  <SEP>  >  <SEP> )

  CH-CH3 <SEP> - <SEP> 175-177"
<tb>  <SEP> CH2-CH2
<tb>  <SEP> 9 <SEP> ·-Cl <SEP>  < CH2CH2u <SEP> CH-CH5 <SEP> - <SEP> 237-239"
<tb>  <SEP> CH2-CH2
<tb>    Tabelle (Fortsetzung)
EMI4.1     


<tb> Smp. <SEP> Ar <SEP> R, <SEP> Ra <SEP> Smp.
<tb>



  Nr. <SEP> M <SEP> R1 <SEP> R5 <SEP> Zwischenprodukt <SEP> Endstoff
<tb>  <SEP> CH5
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH
<tb> 10 <SEP> -y¸ <SEP> ¸ <SEP> ¯¯CH/CH2 <SEP> ¯ <SEP> 2022040
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH8
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH
<tb> 11 <SEP> -y¸-Cl <SEP> CH2CH\ <SEP> ¯ <SEP> 2182200
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH2-CH2-CH2
<tb> 12(in <SEP> 191-192"
<tb>  <SEP> CH2-CH2-CH2
<tb>  <SEP> CH2-CH2-CH,
<tb> 13 <SEP> ·-cl <SEP> - <SEP> 234 <  > 
<tb>  <SEP> CH2-CH2-CH2
<tb>    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten der Formel EMI4.2 worin Ar einen gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und R, und R2 niedermolekulare Alkylreste bedeuten, die unter sich verbunden und derart mit der CH-Gruppe einen Cycloalkylrest bilden können, oder R auch einen einkernigen Aryl- oder Aralkylrest oder einen Pyridylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze von 2-Aminodiphenylaminen der Formel EMI4.3 mittels p-Benzochinon in Gegenwart eines Ketons der Formel EMI4.4 zu 2,5 - Dihydro - imidazolo(4,5 -b) - phenazinen der Formel EMI4.5 oxydiert, die letztere Verbindung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt und anschliessend ein oxydierendes Mittel einwirken lässt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reoxydation mittels Luftsauerstoffes durchführt.