CH344067A

CH344067A - Verfahren zur Herstellung von 9-Oxy-7-methyl- 10-ergolenen

Info

Publication number: CH344067A
Authority: CH
Inventors: Carl Kornfeld Edmund; Bruce Kline Granville
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1955-10-28
Filing date: 1956-02-23
Publication date: 1960-01-31

Description


  
EMI0001.0001     
  
    Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 9-Oxy-7-methyl-dlo-ergolenen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer     9-Oxy-7-methyl-di -ergolenen     und deren     Salzen    der folgenden allgemeinen     Formel:     
EMI0001.0005     
    in der R einen niederen     aliphatischen    oder einen       monocarbocyclischen    aromatischen Rest bedeutet.

   R  kann zum Beispiel ein     Methyl-,        Isobutyl-,        Hexyl-,          Allyl-,        Phenylrest    oder ein     Alkoxyalkyl-,        Alkylphe-          nyl-,        Alkoxyphenyl-    oder     Halogenphenylrest    sein.  



  Die neuen substituierten     Oxyergolene    und ihre       Salze    besitzen     physiologische    Wirksamkeit. Sie wir  ken auf das Zentralnervensystem von Säugetieren    und stellen brauchbare Drogen für das Studium von  Geisteskrankheiten dar. Wenn die Verbindungen bei  spielsweise bei Katzen injiziert werden, verursachen  sie     ähnliche        Erscheinungen,    wie sie durch     Lyserg-          säurediäthylamid        hervorgerufen    werden.  



  Nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren wird       9-Keto-7-methyl-dl()-ergolen    der Formel  
EMI0001.0028     
  
EMI0001.0029     
  
    mit <SEP> einer <SEP> entsprechenden <SEP> lithiumorganischen <SEP> Verbin  dung <SEP> oder <SEP> mit <SEP> einer <SEP> magnesiumorganischen <SEP> Verbin  dung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> R-Mg-Hlg <SEP> umgesetzt, <SEP> wodurch
<tb>  das <SEP> 9-Oxy-7-methyl-41 -ergolen <SEP> unter <SEP> Einführung <SEP> des
<tb>  gewünschten <SEP> Substituenten <SEP> R <SEP> erhalten <SEP> wird.       Die substituierten     Ergolene    können aus dem Re  aktionsgemisch nach üblichen Verfahren, z. B. durch  Ausnutzung ihrer Löslichkeit in verdünnten Säuren,  isoliert werden.  



  Die Basen enthalten zwei Stickstoffatome, die in      der üblichen Weise mit Säuren unter     Bildung    von       Salzen    reagieren können. Die     Salze    werden nach be  kannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung von     stö-          chiometrischen    Mengen der Base mit einer Säure     in     einem gemeinsamen     inerten    Lösungsmittel hergestellt.

    Für die Herstellung der     Salze    eignen sich anorga  nische Säuren, wie     Salzsäure,    Salpetersäure, Schwe  felsäure, Phosphorsäure u. ä., sowie organische Säu  ren, wie     Benzoesäuren,    Essigsäure,     Propionsäure,    Ma  leinsäure, Zitronensäure u. ä.

    
EMI0002.0012     
  
    <I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb>  <I>9-Oxy-7,9-dimethyl-Al -ergolen</I>     
EMI0002.0013     
  
    Einer <SEP> Suspension <SEP> von <SEP> 14,6 <SEP> g <SEP> (2,08 <SEP> Mol) <SEP> Lithium  spänen <SEP> in <SEP> 350 <SEP> cm3 <SEP> trockenem <SEP> Äther <SEP> wurden <SEP> lang  sam <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> 148 <SEP> g <SEP> (1,04 <SEP> Mol) <SEP> Methyljodid <SEP> zu  gesetzt. <SEP> Nach <SEP> beendeter <SEP> Zugabe <SEP> des <SEP> Methyljodids
<tb>  wurde <SEP> noch <SEP> etwa <SEP> eine <SEP> halbe <SEP> Stunde <SEP> gerührt <SEP> und <SEP> dem
<tb>  erhaltenen <SEP> Gemisch <SEP> dann <SEP> langsam <SEP> unter <SEP> Kühlung <SEP> in
<tb>  einem <SEP> Eisbad <SEP> 200 <SEP> cm3 <SEP> warmes <SEP> Anisol <SEP> zugefügt, <SEP> das <SEP> 10 <SEP> g
<tb>  (0,04 <SEP> Mol) <SEP> 9-Keto-7-methyl-A'O-ergolen <SEP> gelöst <SEP> ent  hielt.

   <SEP> Das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wurde <SEP> anschliessend <SEP> meh  rere <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> gerührt <SEP> und <SEP> über
<tb>  Nacht <SEP> stehengelassen. <SEP> Danach <SEP> wurde <SEP> es <SEP> durch <SEP> lanb
<tb>  same <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 150 <SEP> cm3 <SEP> Eiswasser <SEP> zersetzt. <SEP> Es
<tb>  bildete <SEP> sich <SEP> ein <SEP> Niederschlag <SEP> aus <SEP> 9-Oxy-7,9-dimethyi  A1O-ergolen, <SEP> der <SEP> aus <SEP> dem <SEP> zweiphasigen <SEP> System <SEP> durch
<tb>  Abfiltrieren <SEP> entfernt <SEP> wurde. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Umkristalli  sieren <SEP> aus <SEP> Methanol <SEP> schmolz <SEP> das <SEP> auf <SEP> diese <SEP> Weise
<tb>  hergestellte <SEP> 9-Oxy-7,9-dimethyl-Al -ergolen <SEP> bei <SEP> etwa
<tb>  206 <SEP> bis <SEP> 208      
EMI0002.0014     
  
    Analyse:

  
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> Cl6<B>,</B>2oN20:
<tb>  C <SEP> = <SEP> 74,96; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,86; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10,93
<tb>  Gef.: <SEP> C.= <SEP> 75,01; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,98; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10,82     
EMI0002.0015     
  
    Eine <SEP> weitere <SEP> Menge <SEP> 9-Oxy-7,9-dimethyl-AI -ergo  len <SEP> wurde <SEP> durch <SEP> Extraktion <SEP> der <SEP> bei <SEP> der <SEP> Zersetzung
<tb>  des <SEP> Reaktionsgemisches <SEP> gebildeten <SEP> Äther-Anisol  Phase <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Salzsäure, <SEP> Neutralisation <SEP> der
<tb>  Säure <SEP> mit <SEP> Natriumbicarbonat <SEP> und <SEP> Extraktion <SEP> des
<tb>  neutralen <SEP> wässrigen <SEP> Extraktes <SEP> mit <SEP> Chloroform <SEP> und
<tb>  anschliessendes <SEP> Abdampfen <SEP> des <SEP> Chloroforms <SEP> erhal  ten.
<tb>  



  Das <SEP> Dihydrochlorid <SEP> des <SEP> 9-Oxy-7,9-dimethyl-Alo  ergolens <SEP> erhält <SEP> man, <SEP> wenn <SEP> man <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 9-Oxy-7;9-dime  thyl-dlO-ergolen <SEP> in <SEP> 25 <SEP> cm3 <SEP> wasserfreiem <SEP> Äthanol
<tb>  löst <SEP> und <SEP> trockenes <SEP> Chlorwasserstoffgas. <SEP> durch <SEP> die
<tb>  Lösung <SEP> leitet, <SEP> bis <SEP> die <SEP> Fällung <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb>  beendet <SEP> ist. <SEP> Der <SEP> weisse <SEP> Niederschlag <SEP> aus <SEP> 9-Oxy-7,9  dimethyl-A'O-ergolen <SEP> Dihydrochlorid <SEP> wird <SEP> abfiltriert,
<tb>  mit <SEP> wasserfreiem <SEP> Äther <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> an <SEP> der <SEP> Luft
<tb>  getrocknet.
<tb>  



  Unter <SEP> Verwendung <SEP> stöchiometrischer <SEP> Mengen
<tb>  Salpetersäure; <SEP> Phosphorsäure, <SEP> Essigsäure <SEP> oder <SEP> Ma  leinsäure <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> entsprechende <SEP> 9-Oxy-7,9  dimethyl-A'O-ergolen <SEP> Dinitrat, <SEP> 9-Oxy-7,9-dimethyl  AlO-ergolen <SEP> Phosphat, <SEP> 9-Oxy-7,9-dimethyl-AIO-ergo  len <SEP> Diacetat <SEP> und <SEP> das <SEP> maleinsaure <SEP> Salz <SEP> des <SEP> 9-Oxy  7,9-dimethyl-AIO-ergolens.       <I>Beispiel 2</I>       9-A-thyl-9-oxy-7-methyl-Al -ergolen     Durch Umsetzung von 113 g     Athylbromid,    25,4 g  Magnesium und 350     cm3    Äther wurde ein     Grignard-          Reagens    hergestellt.

   Die erhaltene Lösung wurde in  Eis gekühlt, und unter     Rühren    wurde ihr     innerhalb     von etwa 20 Minuten eine Lösung von 10 g     9-Keto-          7-methyl-A' -ergolen    in 200     cm3        warmem        Anisol    zu  gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stun  den bei Raumtemperatur gerührt und dann über  Nacht stehengelassen. Dem Reaktionsgemisch wurden  anschliessend 140     cm3    gesättigte     wässrige    Ammonium  chloridlösung unter Kühlen in Eis zugegeben, um  den     Grignard-Komplex    zu zersetzen.

   Die organische  Schicht wurde     abdekantiert    und der im Kolben zu  rückgebliebene Rückstand mit etwa 100     cm3    Chloro  form extrahiert. Dem extrahierten Rückstand wurden  etwa 25     cm3        50o/oiges        wässriges        Natriumhydroxyd     zugesetzt und das alkalische Gemisch     mit    weiteren  100     cm3    Chloroform extrahiert. Die vereinigten Ex  trakte und die organische Schicht aus der Reaktion  wurden mit Wasser gewaschen und dann dreimal mit  je 100     cm3    Wasser gewaschen, das jeweils 5     cm3          konzentrierte    Salzsäure enthielt.

   Die vereinigten sau  ren Extrakte wurden mit Aktivkohle entfärbt, mit       einem        überschuss    an festem     Natriumbicarbonat    neu  tralisiert und viermal mit je 75     em3    warmem Chloro  form extrahiert. Die vereinigten     Chloroformextrakte          wurden    in der Wärme über wasserfreiem Magnesium  sulfat getrocknet und die getrockneten Chloroform  extrakte zur Entfernung des Lösungsmittels im Va  kuum eingedampft.

   Der Rückstand wurde in wenig  Methanol aufgenommen und der     unlösliche    feste  Stoff, der aus     9-Äthyl-9-oxy-7-methyl-Al -ergolen     bestand,     abfiltriert    und mit Methanol und     Äther    ge  waschen. Nach dem     Umkristallisieren    aus Methanol       schmolz    das auf diese Weise hergestellte     9-Athyl-9-          oxy-7-methyl-Al -ergolen    unter Zersetzung bei etwa  204 bis 206 .

    
EMI0002.0056     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C17H22N20:
<tb>  C <SEP> = <SEP> 75,52; <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,20; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10,36
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> = <SEP> 74,65; <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,12; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10,29     
EMI0002.0057     
  
    <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb>  <I>9-Allyl-9-oxy-7-methyl-A'O-ergolen</I>
<tb>  Ein <SEP> Allyl-Grignard-Reagens <SEP> wurde <SEP> hergestellt,
<tb>  indem <SEP> man <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 126g <SEP> Allylbromid <SEP> in
<tb>  625 <SEP> cms <SEP> trockenem <SEP> Äther <SEP> einer <SEP> Suspension <SEP> von <SEP> 76 <SEP> g
<tb>  Magnesium <SEP> in <SEP> 250 <SEP> cm3 <SEP> Äther <SEP> innerhalb <SEP> von <SEP> etwa
<tb>  6 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> zusetzte.

   <SEP> Das <SEP> Rühren <SEP> wurde
<tb>  nach <SEP> beendeter <SEP> Zugabe <SEP> des <SEP> Allylbromids <SEP> noch <SEP> etwa
<tb>  15 <SEP> Minuten <SEP> fortgesetzt <SEP> und <SEP> danach <SEP> das <SEP> Reaktions  gemisch <SEP> in <SEP> einem <SEP> Eisbad <SEP> gekühlt. <SEP> Dem <SEP> gekühlten
<tb>  Grignard-Reagens <SEP> wurde <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> innerhalb <SEP> von
<tb>  etwa <SEP> 10 <SEP> Minuten <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 10,0 <SEP> g <SEP> 9-Keto-7  methyl-Al()-ergolen <SEP> in <SEP> 200 <SEP> cm3 <SEP> warmem <SEP> Anisol <SEP> zu  gesetzt. <SEP> Das <SEP> Rühren <SEP> wurde <SEP> etwa <SEP> 3 <SEP> Stunden <SEP> bei
<tb>  Raumtemperatur <SEP> fortgesetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> über         Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

   Das Re  aktionsgemisch wurde dann gekühlt und 140     cm-3     gesättigte     Ammoniumchloridlösung    zugesetzt. Diesem  Gemisch wurden 300     cm3        Äthylacetat    zugefügt und  die organische Schicht     abdekantiert.    Die zurückblei  bende     wässrige    Lösung wurde nacheinander mit je  100     cm3        Äthylacetat    und Chloroform extrahiert.

   Dem       Rückstand        wurden        dann        50        cm3        einer        50%igen          wässrigen        Natriumhydroxydlösung    zugegeben, der  nochmals mit 100     cm3    Chloroform extrahiert wurde.  Die organische Schicht und die mit     ihr    vereinigten  organischen Extrakte wurden fünfmal mit je 100     cm3     Wasser extrahiert, das     jeweils    5     cm3    konzentrierte       Salzsäure    enthielt.

   Die erhaltenen sauren Extrakte  wurden vereinigt, mit einem     überschuss    an festem       Natriumbicarbonat    neutralisiert und dreimal mit je  200     cm3    Chloroform extrahiert. Die vereinigten       Chloroformextrakte    wurden über wasserfreiem Ma  gnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur  Trockne eingedampft. Der erhaltene, aus     9-Allyl-9-          oxy-7-methyl-dl0-ergolen    bestehende Rückstand  wurde mit etwa 25     cm3    Methanol     digeriert,        abfiltriert     und mit Methanol und anschliessend mit Äther ge  waschen.

   Der erhaltene feste Stoff wurde aus     Athanol     umkristallisiert.  



       9-Allyl-9-oxy-7        methyl-dlO-ergolen,    das auf diese  Weise erhalten worden war, schmolz unter Zerset  zung bei etwas 198 bis 202 .  
EMI0003.0036     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> <B>Cl,'-"2N.0:</B>
<tb>  C <SEP> = <SEP> 76,56; <SEP> <B>1-1</B> <SEP> = <SEP> 7,85; <SEP> N <SEP> = <SEP> 9,92
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> = <SEP> 77,00; <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,34;

   <SEP> N <SEP> = <SEP> 9,59     
EMI0003.0037     
  
    <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb>  <I>9-Oxy-7-methyl-9-phenyl-AI()-ergolen</I>
<tb>  Ein <SEP> Phenyl-Grignard-Reagens <SEP> wurde <SEP> in <SEP> der <SEP> übli  chen <SEP> Weise <SEP> aus <SEP> 15,7 <SEP> g <SEP> Brombenzol <SEP> und <SEP> 2,9 <SEP> g <SEP> Ma  gnesium <SEP> in <SEP> 200 <SEP> cm3 <SEP> absolutem <SEP> Ather <SEP> hergestellt. <SEP> Die  sem <SEP> Grignard-Reagens <SEP> wurde <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> inner  halb <SEP> von <SEP> etwa <SEP> 10 <SEP> Minuten <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 4,8 <SEP> g
<tb>  9-Keto-7-methyl-dl0-ergolen <SEP> in <SEP> 50 <SEP> cm3 <SEP> Dioxan <SEP> zu  gesetzt.

   <SEP> Das <SEP> Rühren <SEP> wurde <SEP> etwa <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Raum  temperatur <SEP> fortgesetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch
<tb>  über <SEP> Nacht <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> stehengelassen. <SEP> Dem
<tb>  gekühlten <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wurden <SEP> 27 <SEP> cm3 <SEP> einer <SEP> ge  sättigten <SEP> wässrigen <SEP> Ammoniumchloridlösung <SEP> zugesetzt
<tb>  und <SEP> aus <SEP> dem <SEP> erhaltenen <SEP> Zweiphasensystem <SEP> die <SEP> Äther  schicht <SEP> abdekantiert. <SEP> Die <SEP> zurückgebliebene <SEP> wässrige
<tb>  Lösung <SEP> wurde <SEP> nacheinander <SEP> mit <SEP> je <SEP> 25 <SEP> em3 <SEP> Äther
<tb>  und <SEP> Chloroform <SEP> extrahiert.

   <SEP> Die <SEP> vereinigten <SEP> Extrakte
<tb>  wurden <SEP> über <SEP> wasserfreiem <SEP> Magnesiumsulfat <SEP> getrock  net <SEP> und <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> eingedampft. <SEP> Der
<tb>  aus <SEP> 9-Oxy-7-methyl-9-phenyl-dl0-ergolen <SEP> bestehende
<tb>  Rückstand <SEP> wurde <SEP> aus <SEP> Äthanol <SEP> umkristallisiert <SEP> und
<tb>  schmolz <SEP> unter <SEP> Zersetzung <SEP> bei <SEP> 219 <SEP> bis <SEP> 220 .     
EMI0003.0038     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> <B>C22H22N20'</B>
<tb>  C <SEP> = <SEP> 79,21; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,96; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,80
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> = <SEP> 79,12; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,05; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,67

Claims

PATENTANSPRUCH EMI0003.0039 Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 9-Oxy-7-methyl dlo_ergolenen <SEP> der <SEP> Formel EMI0003.0040 in der R einen niederen aliphatischen oder mono- carbocyclischen aromatischen Rest bedeutet, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man 9 Keto-7-methyl-dl0-ergolen der folgenden Formel EMI0003.0045 mit einer lithiumorganischen Verbindung der Formel RLi oder mit einer magnesiumorganischen Verbin dung der Formel R-Mg-Hlg umsetzt und das Re aktionsprodukt hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE EMI0003.0052 1. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <SEP> ge kennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> 9-Keto-7-methyl-dl0-ergolen <tb> mit <SEP> Methyllithium <SEP> umsetzt. <tb> 2. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <SEP> ge kennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> 9-Keto-7-methyl-dl0-ergolen <tb> mit <SEP> einem.

<SEP> Äthyl-magnesium-halogenid <SEP> umsetzt. <tb> 3. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <SEP> ge kennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> 9-Keto-7-methyl-dl0-ergolen <tb> mit <SEP> einem <SEP> Allyl-magnesium-halogenid <SEP> umsetzt. <tb> 4. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <SEP> ge kennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> 9-Keto-7-methyl-dl0-ergolen <tb> mit <SEP> einem <SEP> Phenyl-magnesium-halogenid <SEP> umsetzt. <tb> 5. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <SEP> ge kennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> das <SEP> 9-Oxy-7-methyl-dl0-ergo len <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Säure <SEP> zu <SEP> einem <SEP> Salz <SEP> umsetzt.