Verfahren zur Herstellung von p-Amino-salicylsäure
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von reiner, kristalliner p-Amino-salicylsäure (PAS). Wie weiter unten ausgeführt wird, besitzt die nach der erfindungsgemässen Methode erhaltene PAS einzigartige und bisher unbekannte Eigenschaften.
Sowohl p-Amino-salicylsäure als auch das Mononatriumsalz der Säure haben pharmazeutische Anwendungen bei der Behandlung von verschiedenen Formen der Tuberkulose gefunden. Wie dies ganz allgemein bei pharmazeutischen Produkten der Fall ist, ist es auch bei Anwendung von PAS wichtig, dass ein reines Produkt vorliegt.
Freie p-Amino-salicylsäure ist in wässriger Lösung verhältnismässig unstabil, sie zersetzt sich unter Entwicklung von Kohlendioxyd zu m-Amino-phenol.
Wegen seiner unstabilen Natur, speziell bei Temperaturen über 400 C, lässt sich die Säure nicht in der üblichen Weise aus einem Lösungsmittel in eine reinere Form umkristallisieren. Aus diesem Grund war es bisher üblich, eine Lösung eines Alkalimetallsalzes der Säure, wie Natrium-pamino-salicylat, herzustellen, welche mit Aktivkohle behandelt werden kann, worauf die Kohle und die Verunreinigungen durch Filtration abgetrennt werden. Aus der verbleibenden Lösung wird die p-Amino-salicylsäure durch Ansäuern mittels einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Ameisensäure, ausgefällt. Dadurch wird eine leichte, amorphe p-Aminosalicylsäure erhalten mit einer Dichte in der Grössenordnung von 0,4-0,2 g/cm3.
Dieses Produkt stellt offensichtlich ein äusserst leichtes Pulver dar, von dem bekannt ist, dass es in grosser Menge unerwünschten Schaum bildet, wenn es zusammen mit Natriumbikarbonat zwecks Herstellung von Lösungen seines Natriumsalzes verwendet wird.
Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung ist es möglich, PAS in Form von sehr dichten Kristallen sowie in einer solchen Kristallform herzustellen, die nur wenig oder gar keine Neigung zur Schaumbildung zeigt, wenn man das Produkt zur Herstellung von Lösungen seines Natriumsalzes verwendet. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser-Isopropanol-Lösungen eines Alkalimetallsalzes der p-Amino-salicylsäure auf einen pl-Wert von 2,6-4,0, vorzugsweise 3,0-3,4, bringt, wonach eine reine und kristalline p-Aminosalicylsäure erhalten wird.
Wenn man ausserdem ein oberflächenaktives Mittel zusetzt, so kann das gleiche Ergebnis mit einer relativ geringen Menge von Isopropanol erreicht werden.
Beispiel 1
196 g käufliches Natrium-p-amino- salicylat (18,5 0/o H2O) wurden in 196 cm3 Wasser und 150 cm3 Isopropanol gelöst. In der Lösung wurden 6 g Natriumbisulfit aufgelöst und die Lösung sodann filtriert. Unter Rühren und Halten der Temperatur zwischen 25 bis 31 C wurden im Verlauf von 11/2 Stunden 7 g 850/obige Ameisensäure und 27,5 g 95 0/oige Schwefelsäure in 150 cm3 Wasser zugesetzt. Die Mischung (pH = 2,8) wurde eine weitere Stunde lang gerührt, auf 230 C abgekühlt und filtriert.
Der Filterkuchen wurde mit 100 cm3 Wasser, weiter mit 100 cm3 25 0/obigem Isopropanol und zuletzt mit 100 cm8 Wasser gewaschen und im Vakuum bei 45 bis 500 C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt so 76,5 g (92, 7 /o Ausbeute) p-Amino-salicylsäure mit einer Dichte von 1,51 g pro cm3.
Beispiel 2
138 g Natrium-p-amino-salicylat wurden in 250 cm3 destilliertem Wasser gelöst, mit annähernd 2 g Norit (eingetragene Marke) versetzt, unter Rühren während 15 Minuten auf 45 C erwärmt und sodann filtriert. Darauf wurden 150 cm3 Isopropanol und 100 cm3 einer 1 0/obigen Lösung von Dioctylnatriumsulfosuccinat ( Aerosol OT, eingetragene Marke) eingetragen. Nach Zusatz von 2 g Natriumhydrosulfit wurden langsam unter Rühren und Halten der Lösung auf Zimmertemperatur 6 cm3 85 0/obige Ameisensäure gefolgt von 200 cm3 16 g/oiger Schwefelsäure hinzugefügt (pH der Lösung ist 3,3).
Der Niederschlag wurde filtriert und zwecks Entfernung von Sulfaten in Wasser wieder aufgeschlämmt, erneut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 45-50" C getrocknet. Die Ausbeute war 93 g (930/6) p-Amino-salicylsäure mit einer Dichte von 1,59 g pro cm3.
Beispiel 3
138 g kristallines Dihydrat des Mononatriumsalzes von p-Amino-salicylsäure wurden in 250 cm3 destilliertem Wasser gelöst, auf 45" C erwärmt, während 15 Minuten mit 1 g Aktivkohle gerührt und dann filtriert, worauf 50 cm3 Isopropanol und 0,5 g Aerosol OT (fest) eingetragen wurden. Anschlie ssend setzte man langsam unter Rühren und Halten der Temperatur auf 2030O C 95 cm3 850/oige Ameisensäure zu, so dass der p-Wert 3,3 betrug.
Die p-Amino-salicylsäure wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 45-50"C getrocknet. Die Ausbeute war 86 g (860/0) und die Dichte des Produktes 1,115 g/cm3.
Beispiel 4
138 g kristallines Dihydrat des Mononatriumsalzes von p-Amino-salicylsäure wurden in 250 cm3 destilliertem Wasser gelöst. Man setzte 1 g Aktivkohle zu und erwärmte die Mischung unter Rühren auf 45O C; die Mischung wurde während 15 Minuten auf dieser Temperatur gehalten und sodann von der Aktivkohle abfiltriert. Anschliessend wurden 2 g Natriumhydrosulfit, 0,6 g einer 800/obigen Lösung von Dihexylnatriumsulfosuccinat ( Aerosol MA) und 50 cm3 Isopropanol zugesetzt. Nach Abkühlen dieser Lösung auf 25o C wurden langsam unter Rühren 50 cm3 900/obige Ameisensäure zugesetzt, so dass der p-Wert 4,0 betrug.
Nach Abkühlen auf 20o C wurde der Niederschlag abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum betrug die Ausbeute 93,3 g kristalline p-Aminosalicylsäure mit einer Dichte von 1,268 g/cm3.
Beispiel 5
138 g kristallines Dihydrat des Mononatriumsalzes von p-Aminosalicylsäure wurden in 250 cm3 destilliertem Wasser gelöst. Man setzte 1 g Aktivkohle zu und erwärmte die Mischung unter Rühren auf 45o C. Die Mischung wurde während 15 Minuten auf dieser Temperatur gehalten und dann von der Aktivkohle abfiltriert. Darauf setzte man 2 g Natriumhydrosulfit, 0,7 g Aerosol AS (750/ringe Lösung) und 50 cm3 Isopropanol zu. Die Lösung wurde unter Rühren auf 25o C abgekühlt und bis zu PH 4,0 langsam 50 cm3 900/oige Ameisensäure eingetragen. Das Rühren wurde während einer weiteren Stunde fortgesetzt und die Mischung auf 20o C abgekühlt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an reiner p-Amino-salicylsäure betrug 94,6 g mit einer Dichte von 1,36 g/cm3.
Beispiel 6
375 kg kristallines Dihydrat des Mononatriumsalzes von p-Amino-salicylsäure wurden in 651 kg destilliertem Wasser gelöst. Dann wurden 13,6 kg Aktivkohle und 13,6 kg Natriumbisulfit eingetragen und die Mischung während 2 Stunden gerührt. Sodann wurde die Mischung von der Aktivkohle abfiltriert und 400 kg Isopropanol zugesetzt. Unter Rühren wurden langsam 23,2 kg 90 0/obige Ameisensäure eingetragen. Sodann wurde eine kalte verdünnte Lösung von Schwefelsäure (91 kg von 950/oiger Schwefelsäure plus 500 kg Wasser) langsam unter Rühren und Halten der Mischung auf einer Temperatur zwischen 20 und 25o C zugesetzt, wonach der p, p,-Wert 2,6 war.
Nach dem Zusatz der Schwefelsäure wurde die Mischung während 1 Stunde gerührt, zentrifugiert und mit Wasser gut gewaschen. Der Festkörper wurde während 24 Stunden bei 50O C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an reiner p-Amino-salicylsäure betrug 269 kg mit einer Dichte von 1,618 g pro cm3.