CH344415A

CH344415A - Verfahren zur Herstellung von tertiären Thiophenylpyridylaminen

Info

Publication number: CH344415A
Authority: CH
Inventors: Wilhelm Dr Schuler; Hans Dr Klebe
Original assignee: Degussa
Priority date: 1954-10-02
Filing date: 1955-09-16
Publication date: 1960-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung von tertiären Thiophenylpyridylaminen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung einer bisher noch nicht beschriebenen neuen Stoffklasse, und zwar der tertiären Thiophenylpyridylamine der Formel
EMI1.1
wobei R einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Aminoalkylrest, bedeutet, sowie von im Benzol-und/oder Pyridinkern substituierten Derivaten davon. Als Substituenten im Benzol-und/oder Pyridinkern kommen beispielsweise Hydroxylgruppen, Halogene, Alkylreste, wie die Methylgruppe, Alkoxyreste und dergleichen, in Betracht. Die Kerne können einfach oder mehrfach substituiert sein.

Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein sekundäres Thiophenylpyridylamin der allgemeinen Formel
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel R-X, in welcher X einen zusammen mit Wasserstoff abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt.

Als besonders zweckmässig hat es sich erwiesen, das Wasserstoffatom der NH-Gruppe des Thiophenylpyridylamins gegen einen Rest der Formel
EMI1.3
auszutauschen, wobei Alk eine gerade oder ver zweigte Alkylenkette und RI und R., Alkylreste be- deuten, die auch zu einem Ring geschlossen sein kön- nen. Dieser Ring kann auch ein weiteres Heteroatom enthalten, wie dies zum Beispiel im Morpholinoäthyl- rest der Fall ist, oder aber es können sich die Reste Ri und/oder R 2 mit der Alkylenkette zu einem entsprechenden Ring schliessen.

Man kann zum Beispiel ein Thiophenylpyridylamin mit einer halogenierten Verbindung der Formel
EMI1.4
umsetzen. Diese Umsetzung wird zweckmässig bei er höhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, z. B. Natriumamid, Natriumhydroxyd, Soda oder dergleichen, durchgeführt.

Man kann die so hergestellten tertiären Amine mit basischen N-Substituenten in an sich bekannter Weise mit Säuren in ihre Salze, z. B. in ihre chlorwasserstoffsauren Salze, überführen.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gewonnenen neuen Verbindungen können als Heilmittel Verwendung finden, z. B. als Antiallergica, Sedativa, Narkotika, Sympathicolytica usw. Besonders interessant sind solche Verbindungen, bei denen der Rest R folgendes bedeutet :
EMI2.1

Von diesen Verbindungen ist diejenige mit dem Rest I besonders gut als Antiallergikum wirksam. Gut sedativ wirken Verbindungen mit den Resten II und III. Ein gutes Narkotikum ist die Verbindung mit dem Rest II. Sympathikolytica sind Verbindungen mit den Resten II und III.

Beispiel 1
40 Teile Thiophenylpyridylamin werden in 200 Teilen wasserfreiem Toluol gelöst. Nach Zugabe von 16 Teilen Natriumamid wird 11/2 Stunden am Rück- flusskühler gekocht. Dann lässt man 28 Teile Dime thylaminoäthylchlorid in 30 Teilen wasserfreiem Toluol zutropfen. Die Temperatur wird 30 Minuten lang bei 20 bis 25 gehalten, dann wird 30 Minuten bei 60 und anschliessend 20 Minuten am Rückflusskühler gekocht. Dem entstandenen Reaktionsgemisch setzt man Wasser und Salzsäure zu, macht alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Die hierbei gewonnene Base wird im Vakuum destilliert. Das Dihydrochlorid der Base schmilzt bei 177 und ist zitronengelb gefärbt. Das Monochlorid schmilzt bei 195 bis 198 und ist schwach gelblich gefärbt.

Die Ausbeute beträgt fast 100 o/o d. Th. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann man auch so verfahren, dass man ein mineralsaures Salz des tertiären Thiophenylpyridylamins, vorzugsweise das Hydrochlorid, aus wässriger Lösung umkristallisiert.

Beispiel 2
40 Teile Thionylpyridylamin werden in 200 Teilen Toluol gelöst. Nach Zugabe von 16 Teilen Natriumamid wird 11/2 Stunden am Rückflusskühler gekocht, worauf man 27 Teile Dimethylaminoisopropylchlorid in 30 Teilen Toluol zutropfen lässt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 20 bis 25 gehalten, dann 30 Minuten lang auf 60 erwärmt und schliesslich 20 Minuten am Rückflusskühler gekocht. Die Reinigung wird wie im Beispiel 1 vorgenommen. Das Monochlorid ist eine fast weisse Substanz mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 216 . Die Ausbeute ist fast quantitativ.

Beispiel 3
Aus Thiophenylpyridylamin und Diäthylamino- äthylchlorid wird analog dem Beispiel 1 Diäthyl- aminoäthylthiophenylpyridylamin gewonnen, dessen Monohydrochlorid bei 182 bis 184 schmilzt.

Beispiel 4
Aus Thiophenylpyridylamin und Methyljodid wird in analoger Weise N-Methyl-thiophenylpyridylamin gewonnen, das bei 86 schmilzt.

Beispiel 5
Aus Thiophenylpyridylamin und 1-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid wird in analoger Weise N- (1-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-thiophenyl- pyridylamin in fast quantitativer Ausbeute gewonnen.

Das Monohydrochlorid fällt als schwach gelbstichiges kristallines Pulver an, das bei 230-232 schmilzt.

Bei, vpiel 6
20 Teile Thiophenylpyridylamin werden in 100 Teilen absolutem Toluol gelöst ; dann werden 8 Teile gepulvertes Natriumamid zugesetzt und das Ganze 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Abkühlen werden 14 Teile Benzylchlorid, in 15 Teilen absolutem Toluol gelöst, unter Rühren zugetropft. Bei 60"setzt die Reaktion ein. Nachdem eine Stunde am Rückflusskühler erhitzt worden ist, wird mit Wasser zersetzt und die Toluollösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, die Lösung getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und dann im Olpumpenvakuum unter 2-3 mm destilliert. Aus dem Destillat wird aus Athanol eine schwache gelbliche Substanz erhalten, die bei 81"schmilzt.

Beispiel 7
28 Teile Thiophenylpyridylamin werden in 150 Teilen absolutem Toluol gelöst, mit 9 Teilen Natriumamid versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Dann werden nach dem Abkühlen 27 Teile 1-Methyl-piperidyl-4-bromid in 10 Teilen absolutem Toluol zugetropft. Nachdem alles zusammengegeben worden ist, wird 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser zersetzt, die Toluolschicht abgetrennt, das Toluol abgetrieben und dann im Vakuum destilliert. Die Base destilliert bei 3 mm zwischen 190 und 210 .

Das erhaltene Öl wird in Äther gelöst und mit salz- saurem Ather das Dihydrochlorid des N- (1-Methylpiperidyl-4)-thiophenylpyridylamins gefällt. Das Salz ist zitronengelb und hygroskopisch.

Bei, vpiel 8
40 Teile Thiophenylpyridylamin werden in 200 Teilen Toluol gelöst. Nach Zugabe von 16 Teilen Natriumamid wird 11/2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Dann lässt man 33 Teile Morpholinoäthyl- chlorid, in 45 Teilen Toluol gelöst, zutropfen und arbeitet weiter wie in Beispiel 1. Die Ausbeute an Morpholinoäthyl-thiophenylpyridylamin ist fast quantitativ. Das Monohydrochlorid ist eine schwach gelb gefärbte Substanz, die bei 218 schmilzt.

In ähnlicher Weise lassen sich auch tolgende tertiaren Thiopyridylamine herstellen : aliphatische N-Substituenten :
EMI3.1
Dialkylaminoalkylreste als N-Substituenten
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N-Methyl-thiophenylpyridylamin Fp = 85-860 wei¯e Kristalle N-Benzyl-thiophenylpyridylamin Fp = 81-820 blassgelbe Nadeln Thiophenylpyridylamino-N-essigsäureäthylester Fp = 97-98¯ blassgrüne Blättchen Dimethylaminoäthyl-N-thiophenylpyridylamin- hydrochlorid Fp = 195-198 sehr schwach gelbe Kristalle Dimethylaminoisopropyl-N-thiophenylpyridylaminhydrochlorid Fp = 214 fast weisse Kristalle
EMI4.1
Diisopropylaminoäthyl-N-thiophenylpyridylamir hydrochlorid Fp = 223-227

schwachgelbe Kristalle Diäthylaminoäthyl-N-thiophenylpyridylamin- hydrochlorid Fp = 181-184 schwachgelbe Kristalle Diäthylaminoisopropyl-N-thiophenylpyridylamir hydrochlorid Fp = 213-215 zers. bla¯gelbe Kristalle Di-n-butylaminoäthyl-N-thiophenylpyridylamin- hydrochlorid Fp = 184-185" schwachgelbe Kristalle Dimethylamino-n-propylthiophenylpyridylaminhydrochlorid Fp = 105-108 blassgelbe Kristalle
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Ringe enthaltende N-Alkyl-Substitutionen
EMI5.2
Diäthylamino-n-propyl-N-thiophenylpyridylamin- hydrochlorid Fp = 142-144 schwachgelbliche Kristalle 3-Dimethylamino-2-methyl-propyl-N-thiophenyl- pyridylamin-hydrochlorid Fp = <RTI

ID=5.5> 231-232 gelbliche Kristalle Morpholinoäthyl-N-thiophenylpyridylamin- hydrochlorid Fp = 217-219 ab 160 Gelbfärbung schwachgelbe Blättchen Pyrrolidinoäthyl-N-thiophenylpyridylaminhydrochlorid Fp = 190-195¯ blassgelbe Kristalle
EMI6.1
Piperidinoäthyl-N-thiophenylpyridylamin- hydrochlorid Fp=229-231" blassgelbstichige Kristalle Piperidino-n-propyl-N-thiophenylpyridylaminhydrochlorid Fp = 178-180 schwachgelbliche Kristalle Pyrrolidino-n-propyl-N-thiophenylpyridylaminhydrochlorid Fp = 177-181¯ gelbliche Nadeln
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Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von tertiären Thiophenylpyridylaminen der Formel EMI7.2 worin R einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder von im Benzol-und/oder Pyridinring substituierten Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls substituiertes sekundäres Thiophenylpyridylamin der Formel EMI7.3 mit einer Verbindung der Formel R-X, in welcher X einen zusammen mit Wasserstoff abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt.

UNTERANSPRt7CHE l. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der genannten Formel verwendet werden, worin R einen Aminoalkylrest der Formel EMI7.4 N- (N-Methyl-piperidino-4-methyl)-thiophenyl- pyridylamin Kpg = 204-206 schwach gelbliches 01 Di-picrat Fp=187 bedeutet, wobei Alk eine gerade oder verzweigte Al- kylenkette und R, und R2 Alkylreste bedeuten, die gegebenenfalls zu einem Ring geschlossen sind, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, oder Rt und/oder Rg mit der Alkylenkette einen Ring bilden, verwendet werden.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das sekundäre Thiophenylpyridylamin mit einem Halogenid einer der Formeln R'-Hal, EMI7.5 umgesetzt wird, wobei R'einen Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest bedeutet und Rt, R2 und Alk dasselbe bedeuten, wie im Unteranspruch 1 angegeben.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Gegenwart von Stoffen, die Halogenwasserstoff abspalten, gearbeitet wird.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen tertiären Thiophenylpyridylamine mit Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

5. Verfahren nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufarbeitung der tertiären Thiophenylpyridylamine durch Umkristallisieren ihrer mineralsauren Salze aus wässriger Lösung durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als mineralsaures Salz das Hydrochlorid verwendet wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe der Verbindung RX bei Temperaturen zwischen 25 und 60 C vorgenommen wird.