Verfahren zur Herstellung von 7, 9-Pyrimidino-pyrimidin- (1, 3)-derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8, 10-Dioxy-bzw. 8-Thio-10- oxy-7, 9-pyrimidino-pyrimidinen- (1, 3) oder 8, 10-Di- oxo-bzw. 8-Thioketo-10-oxo-7, 8, 9, 10-tetrahydro7, 9-pyrimidino-pyrimidinen- (1, 3). Das 7, 9-Pyrimi dino-pyrimidin- (1, 3) ist ein neuartiges bicyclisches Hetero-Ringsystem, das sich vom Purin durch den Eintritt eines weiteren Kohlenstoffatoms in den Fünf- ring ableitet.
Die Abkömmlinge dieses Ringsystems sollen im folgenden als Homopurine bezeichnet werden und besitzen demnach folgendes Grundgerüst :
EMI1.1
Nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung werden die genannten Homopurine in der Weise erhalten, dass man eine in 5-Stellung durch Halogen oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe substituierte Pyrimidincarbonsäure- (4) oder ein den gleichen Acylrest abgebendes Derivat einer solchen Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel
EMI1.2
in der R einen gegebenenfalls substituierten Aminorest und R1 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryloder Aralkylrest bedeuten, umsetzt.
Das den gleichen Acylrest abgebende Derivat der Pyrimidincarbonsäure- (4) kann zum Beispiel ein Ester, ein Halogenid oder ein Amid sein.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Pyrimidin carbonsäure- (4) kann im Pyrimidinring noch weitere Substituenten enthalten, wie Halogen, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder heterocyclische Reste, substituierte Hydroxylgruppen, gegebenenfalls substituierte Sulfhydryl-oder Aminogruppen oder eine unsubstituierte Hydroxylgruppe.
Als Reaktionsschema für die erfindungsgemässe Umsetzung sei folgendes Beispiel formelmässig aufgeführt : 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) kondensiert mit Harnstoff unter Austritt von Wasser und Ammoniak zu 2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin bzw. 2-Methyl-8, 10-dioxo-tetrahydrohomopurin nach folgender Gleichung :
EMI1.3
Man kann anstelle der Verbindungen II auch einfachere Stoffe benutzen, die in situ die Verbindungen der angegebenen Formel II zu bilden vermögen.
Solche Verbindungen sind beispielsweise : Phosgen + Amine und Isocyanate + Wasser statt Harnstoffe.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird zweckmässig bei erhöhten Temperaturen, vorteilhaft im Bereich von 50-250 C, durchgeführt. Man kann mit oder ohne Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel arbeiten. Als Lösungs-bzw. Verdünnungsmittel, die Anwendung finden können, seien beispielsweise Wasser, ein-und mehrwertige Alkohole, Amide, aliphatische oder aromatische tertiäre Amine genannt.
In manchen Fällen, besonders wenn als Ausgangsmaterial eine 5-halogensubstituierte Pyrimidin- carbonsäure- (4) verwendet wird, ist die Benutzung von Reaktionsbeschleunigern vorteilhaft. Derartige Reaktionsbeschleuniger sind zum Beispiel Kupfersulfat oder Kupferpulver. Auch die Anwendung wasserabspaltender Mittel hat sich in besonderen Fällen als vorteilhaft erwiesen. Derartige wasserabspaltende Mittel sind beispielsweise Essigsäureanhydrid, Salzsäure, Alkalien. Man kann die Umsetzung gegebenenfalls auch unter Anwendung von Druck durchführen.
Die durch das erfindungsgemässe Verfahren zu gänglich gewordenen Homopurine zeigen vielfache Analogien zu den bekannten Purinen. So lassen sie sich beispielsweise nach üblichen Methoden am Stickstoff partiell oder völlig alkylieren, arylieren oder aralkylieren.
Die Verfahrensprodukte sind Heilmittel, insbesondere mit coronaerweiternder Wirkung, oder als Ausgangsstoffe für solche von Bedeutung.
Beispiel 1
2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) und
Harnstoff
9, 2 g (0, 06 Mol) 2-Methyl-5-amino-pyrimidin carbonsäure- (4) wurden in etwa 5 Minuten in eine auf 150-160 C erwärmte Schmelze von 36 g (0, 6 Mol) Harnstoff eingetragen. Aus der zunächst dunklen, klaren Lösung schieden sich bald kömige Kristalle aus. Das Reaktionsgemisch wurde noch etwa 45 Minuten auf 150-160 C gehalten. Die abgeschiedenen Kristalle wurden nach Zugabe von 50 cm3 Wasser (noch warm) abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und bei 110 C getrocknet.
Ausbeute : 6, 8 g noch braunes 2-Methyl-8, 10-dioxyhomopurin (63, 5 0/o-der Theorie). Nach dreimaligem Umfällen (Lösen in wenig, stark verdünntem Ammoniak, Behandlung mit Tierkohle, Ausfällen mit Eisessig) wurde die Verbindung in farblosen, oft sternförmig vereinigten, seidig glänzenden Nadeln erhalten. Sie zeigen bis 340 C keinen Schmelzpunkt.
Zur Analyse wurden sie bei 130 C und 0, 04 Torr getrocknet.
C7H602N4 (178, 2)
Ber. : C 47, 19 H 3, 39 N 31, 44 /o
Gef. : C 47, 26 H 3, 35 N 30, 67 ouzo
Beispiel 2
2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-brom-pyrimidincarbonsäure- (4) und Harnstoff in konz. Ammoniak mit Kupfersulfat als
Katalysator 11 g (0, 05 Mol) 2-Methyl-5-brom-pyrimidincar bonsäure- (4) und 30 g (0, 5 Mol) Harnstoff wurden mit 65 cm3 25 /o igem wässrigem Ammoniak und 2, 5 cm3 kaltgesättigter Kupfersulfatlösung 2 Stunden im Bombenrohr im siedenden Wasserbad erhitzt.
Nach Uberführen des Reaktionsgemisches in einen Weithals-Rundkolben wurde im Olbad zunächst das Wasser abgedampft und schliesslich die Innentemperatur 30 Minuten bei etwa 1703 C gehalten. Nach dem Digerieren der Reaktionsmasse mit 150 cm3 Wasser wurde das rohe Homopurinderivat noch warm abgesaugt (5, 5 g = 61 ouzo der Theorie). Nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser betrug die Ausbeute an reinem 2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin 3, 7 g (41, 5 /o der Theorie).
Beispiel 3 2-Methyl-8, 1O-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4) und
Harnstoff in Methanol mit CuSO4 und NaOH
2, 2 g (0, 01 Mol) 2-Methyl-5-brom-pyrimidincar- bonsäure- (4) wurden mit 6 g (0, 1 Mol) Harnstoff, 0, 8 g Atznatron und 0, 25 g kristallwasserhaltigem Kupfersulfat in 10 cm3 Methanol im Verlaufe einer Stunde von 65 bis auf 100 C erwärmt (gegen Ende Braunfärbung und Abscheidung eines amorphen Niederschlages). Das Reaktionsgemisch wurde in 20 cm3 Wasser aufgenommen, mit Eisessig angesäuert, und man erhielt 2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin.
Beispiel 4
2-Phenyl-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Phenyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) und
Harnstoff
2, 5 g (0, 012 Mol) 2-Phenyl-5-amino-pyrimidin carbonsäure- (4) wurden mit 9, 0 g (0, 15 Mol) Harnstoff 30 Minuten auf etwa 160 C erhitzt. Es erfolgte zunächst Lösung und dann Abscheidung glänzender Kristalle. Der erhaltene zähe Brei wurde mit 50 cm3 Wasser digeriert und die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Sie wurden in 900 cm3 heisser 2 /oiger Triäthanolaminlösung gelöst und mit Tierkohle behandelt.
Das beim Erkalten auskristallisierende Amid der 2-Phenyl-5-amino-pyri midin-carbonsäure- (4) wurde abgesaugt und aus der Mutterlauge in der Hitze das 2-Phenyl-8, 10-dioxyhomopurin durch Zugabe von Eisessig ausgefällt und noch warm abgesaugt. Ausbeute 0, 9 g (31, 2 /o der Theorie), farblose, mikrokristalline Körnchen (bis 360 C kein Schmelzpunkt). Sie wurden zur Analyse bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet.
C,, HgO, N, (240, 2)
Ber. : C 59, 99 H 3, 36 N 23, 33 O/o
Gef. : C 59, 73 H 3, 61 N 23, 94 O/o
Beispiel 5
2-Benzyl-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Benzyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) und
Harnstoff
3, 0 g (0, 013 Mol) 2-Benzyl-5-amino-pyrimidin carbonsäure- (4) (F. = 188-190 C), erhalten über die entsprechende 2-Benzyl-5-brom-pyrimidincarbon säure- (4) in Anlehnung an die Darstellung von 2-Me thyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) nach Z. Budsinsky, Collect. czechoslov. chem. Commun., 14, 223 (1949), wurden mit 9 g (0, 15 Mol) Harnstoff 30 Minuten lang auf etwa 170 C erhitzt.
Aus der so erhaltenen, klaren, braunen Schmelze konnte nach Zugabe von 20 cm3 Wasser zunächst ein dunkles, zähes 01 erhalten werden, das nach etwa 20 Stunden langem Stehen kristallin erstarrte (2, 6 g). Die Kristalle wurden mit Aceton digeriert, wobei ein be trächtlicher Teil in Lösung ging. Das abgesaugte, rohe Homopurinderivat wurde schliesslich zur Reinigung dreimal umgefällt und die so erhaltenen, sehr kleinen, unregelmässigen, länglichen, farblosen Blättchen (Zers. ab etwa 300 C) zur Analyse bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet.
C0, N, (254, 2)
Ber. : C 61, 41 H 3, 97 N 22, 04 O/o
Gef. : C 61, 07 H 4, 39 N 21, 91 /o
Beispiel 6
2, 7-Dimethyl-8, 10-dioxo-tetrahydrohomopurin aus 2-Methyl-5-methylamino-pyrimidincarbonsäure (4) und Harnstoff
3, 4 g (0, 02 Mol) 2-Methyl-5-methylamino-pyri midincarbonsäure-(4) wurden mit 12 g (0, 2 Mol) Harnstoff 30 Minuten auf etwa 170 C erwärmt. Aus der erhaltenen, klaren, braunen Schmelze schied sich beim Erkalten das rohe Homopurinderivat kristallin ab. Es wurde mit Methanol digeriert, abgesaugt und anschliessend zweimal mit Methanol (150 bzw.
50 cm3) ausgekocht. Der so erhaltene Rückstand (1, 7 g) wurde mit der aus den methanolischen Mutterlaugen beim Erkalten abgeschiedenen Verbindung (0, 4 g) vereinigt (zusammen 2, 1 g = 55 O/o der Theorie) und zweimal aus 200 cm3 Methanol-Wasser (1 : 1) bzw. Wasser umkristallisiert. Das 2, 7-Dimethyl-8, 10dioxo-tetrahydrohomopurin wurde in kurzen mikrokristallinen Prismen mit abgeschrägten Ecken erhal- ten, die beim raschen Erhitzen bei 315-317 C unter teilweiser Zersetzung schmolzen. Zur Analyse wurde es bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet.
C8H802N4 (192, 2)
Ber. : C 50, 00 H 4, 20 N 29, 15 O/o
Gef. : C 50, 11 H 4, 26 N 28, 12 ouzo
Beispiel 7
2, 7, 9-Trimethyl-8, 10-dioxo-tetrahydrohomopurin (= 8-Methyl-homotheophyllin) aus 2-Methyl-8, 10 dioxy-homopurin a) mittels Diazomethan :
1, 8 g (0, 01 Mol) feingepulvertes 2-Methyl-8, 10dioxy-homopurin, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden mit 40 cm3 (etwa 0, 04 Mol) ätherischer Diazomethanlösung übergossen und unter gelegentlichem Umschütteln zunächst 6 Stunden und nach Zugabe weiterer 40 cm3 Diazomethanlösung nochmals 14 Stunden stehengelassen.
Nach anschliessendem achtstündigem Schütteln wurde das Ungelöste (etwa 1, 5 g) abgesaugt und zweimal mit 30 cm3 trockenem Chloroform ausgekocht. Aus dem ersten Chloroformauszug schied sich nach dem Eindampfen auf 1-2 cm3 und einigem Stehen das 2, 7, 9-Trimethyl-8, 10-dioxo-tetrahydro-homopurin in kräftigen, klaren, meist an den Enden zugespitzten Prismen aus. Zur Analyse wurde die Verbindung einmal im Vakuum bei 140 C Badtemperatur und 0, 04 Torr sublimiert (F. = 192 bis 194 C).
C9HloO, N, (206, 2)
Ber. : C 52, 42 H 4, 89 N 27, 17 ouzo
Gef. : C 52, 21 H 4, 87 N 26, 62 ouzo b) mittels Dimethylsulfat :
Zu einer Lösung von 1, 8 g (0, 01 Mol) 2-Methyl8, 10-dioxy-homopurin, hergestellt gemäss Beispiel 1, in 80 cm3 0, 25n-Natronlauge wurden unter mechanischem Rühren und unter Einhalten einer Temperatur von 30 C 3, 4 g (0, 03 Mol) Dimethylsulfat hinzugegeben und anschliessend 2n-Natronlauge so zutropfen gelassen, dass das PH des Reaktionsgemisches stets zwischen 8 und 10 blieb. Dauer 30 Minuten.
Verbrauch 5 cm3. Nach weiterem 30 Minuten langem Rühren (Temperatur 30 C, pg 8-10) wurde die erhaltene klare Lösung mit verdünnter Essigsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (zäher Sirup) wurde mit absolutem Alkohol versetzt und abermals eingedampft. Das so er haltene, fast trockene Gemisch wurde schliesslich mit Chloroform extrahiert und beim Abdampfen des Chloroforms die rohe Trimethylverbindung als hell- gelbe, amorphe Substanz erhalten. Ausbeute : 1, 2 g (58 /o der Theorie). Zur Reinigung wurde aus Me thanol umkristallisiert.
Beispiel 8
2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Methyl-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)- amid und Harnstoff
0, 8 g (0, 005 Mol) 2-Methyl-5-amino-pyrimidin carbonsäure- (4)-amid (F. = 209-211¯C; erhalten aus 2-Methyl-5-brom-pyrimidincarbonsäure- (4)-amid mit konzentriertem wässrigem Ammoniak im Bombenrohr) wurden mit 3, 0 g (0, 05 Mol) Harnstoff 30 Minuten lang auf 170-180¯C erhitzt. Das nach Versetzen der Schmelze mit Wasser (15 cm3) abgeschiedene 2-Methyl-8, 10-dioxy-homopurin wurde abgesaugt und einmal aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0, 6 g (64 % der Theorie).
Beispiel 9
2-Methylthio-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) und Harnstoff
3, 7 g (0, 02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimi din-carbonsäure- (4) wurden mit 12, 0 g (0, 2 Mol) Harnstoff 30 Minuten lang auf etwa 180 C erhitzt.
Nach Digerieren des teilweise erkalteten Reaktions- gemisches mit 100 cm3 Methanol wurde das rohe 2-Methylthio-8, 10-dioxy-homopurin abgesaugt, mit Methanol gewaschen und bei 110 C getrocknet.
Ausbeute 2, 7 g (64pela der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung zweimal aus verdünntem Ammoniak umgefällt und die so erhaltenen, schwach gelben Nädelchen (kein Schmelzpunkt bis 350a C) bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet.
C7H602N4S (210, 2)
Berechnet : C 40, 00 H 2, 88 O/o
Gefunden : C 40, 36 H 3, 07 0/a
Beispiel 10 2-Athylthio-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Athylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) und Harnstoff
4, 0 g (0, 02 Mol) 2-Athylthio-5-amino-pyrimidin- carbonsäure- (4) (F. = 137-139 C, erhalten aus 2 22ithylthio-5-brom-pyrimidincarbonsäure-(4) mit konzentriertem Ammoniak im Bombenrohr) wurden mit 12g (0, 2Mol) Harnstoff 30Minuten lang auf 180 bis 190 C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches und Digerieren mit 30 cm3 Wasser wurde das rohe Homopurin-Derivat abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Nach einmaligem Umfällen aus warmem, verdünntem Ammoniak betrug die Ausbeute 2, 9 g (64 /o der Theorie). Zur Analyse wurde das 2-Athylthio-8, 10-dioxy-homopurin noch dreimal umgefällt.
Man erhielt es als ganz schwach gelbliches, amorphes Pulver (kein Schmelzpunkt).
C8H802N4S (224, 2)
Ber. : C 42, 85 H 3, 59 N 24, 99 /o
Gef. : C 42, 79 H 3, 57 N 24, 81 /o
Beispiel 11 2-Allylthio-8, 10-dioxy-homopurin aus 2-Allylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) und Harnstoff
Die Darstellung und erste Reinigung erfolgte wie bei dem 2-Athylthio-homopurin-Derivat. Die Ausbeute betrug, ausgehend von 2, 1 g (0, 01 Mol) 2 Allylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) (F. = 130-132 C, 1, 2 g (51 O/o der Theorie). Zur Analyse wurde insgesamt dreimal umgefällt. Man erhielt gelbe, mikrokristalline Prismen (F. = 305-308 C unter Zersetzung).
C9H802N4S (236, 2)
Ber. : C 45, 75 H 3, 41 N 23, 72 ouzo
Gef. : C 45, 89 H 3, 52 N 22, 41 O/o
Beispiel 12
2-Benzylthio-8, 1 0-dioxy-homopurin aus 2-Benzylthio-5-amino-pyrimidinocarbonsäure- (4) und Harnstoff
Die Darstellung und Reinigung erfolgte wie bei dem 2-Athylthio-8, 10-dioxy-homopurin. Die Ausbeute betrug, ausgehend von 2, 6 g (0, 01 Mol) 2 Benzylthio-pyrimidincarbonsäure- (4). (F. = 165 bis 169¯C), 1, 6 g (56 O/o der Theorie). Nach insgesamt viermaligem Umfällen erhielt man ein schwach gelbliches, amorphes Pulver (F. = um 300 C unter Zersetzung).
Cl3Hl002N4S (286, 3)
Ber. : C 54, 53 H 3, 52 N 19, 57 O/o
Gef. : C 54, 37 H 3, 72 N 19, 10 ouzo
Beispiel 13
2-Methylthio-7-butyl-8, 10-dioxo-tetrahydrohomo- purin aus 2-Methylthio-5-butylamino-pyrimidincarbon säure- (4) und Harnstoff
2, 4 g (0, 01 Mol) 2-Methylthio-5-butylamino-pyri midincarbonsäure- (4) (F. = 117-119 C) wurden mit 6 g (0, 1 Mol) Harnstoff 30 Minuten lang auf etwa 180 C erwärmt. Das nach Versetzen des Reaktionsgemisches mit 30 cmS Wasser abgeschiedene rohe Homopurinderivat wurde nach einigem Stehen abgesaugt und anschliessend einmal aus verdünntem Ammoniak umgefällt. Ausbeute 1, 0 g (38 O/o der Theorie).
Zur Analyse wurde das 2-Methylthio-7- butyl-8, 10-dioxo-tetrahydrohomopurin noch zweimal umgefällt und die so erhaltenen gelblichen, mikrokristallinen Nädelchen (F. = 178-180¯ C bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet.
CtHt402N4S (266, 3)
Ber. : C 49, 38 H 5, 27 N 20, 94 0/ (,
Gef. : C 49, 43 H 4, 87 N 20, 57"/o
Beispiel 14
2-Methylthio-9-methyl-8, 10-dioxo-tetrahydrohomo- purin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) und N, N'-Dimethyl-harnstoff
3, 7 g (0, 02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimi dincarbonsäure- (4) wurden mit 8, 8 g (0, 1 Mol) rohem N, N'-Dimethylharnstoff 30 Minuten lang auf 170 bis 180 C erwärmt. Die beim Erkalten der rotbraunen, klaren Schmelze zunächst abgeschiedenen Kristalle lösten sich nach Zugabe von 10 cmS Wasser wieder auf.
Erst nach einigem Stehen schied sich das rohe Reaktionsprodukt vollständig ab. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (2, 6 g).
Nach Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten, in verdünnten Alkalien sehr schwer löslichen 2 Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4)-amids wurde das 2-Methylthio-9-methyl-8, 10-dioxo-tetra- hydrohomopurin durch viermaliges Umfallen (Lösen in kalter, sehr verdünnter Natronlauge, Erwärmen, Ausfällen mit verdünnter Salzsäure) zur Analyse gereinigt. Das so erhaltene, fast farblose, mikrokristalline Pulver (0, 4 g = 9 O/o der Theorie, bei etwa 300"C Zersetzung) Zersetzung) wurde 170 C und 0, 1 Torr getrocknet.
C8HeOzN4S (224, 2)
Ber. : C 42, 84 H 3, 60 N 24, 99 O/o,
Gef. : C 40, 67 H 3, 70 N 24, 81 O/o
Beispiel 15
2-Methylthio-8,10-dioxy-homopurin aus 2-Methylthio - 5 - amino-pyrimidincarbonsÏure-(4) und Morpholincarbonsäure- (4)-amid
3, 7 g (0, 02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimi- dincarbonsäure- (4) wurden mit 13 g (0, 1 Mol) Mor pholincarbonsäure- (4)-amid in etwa 15 Minuten bis auf 200 C erhitzt (bei etwa 100 C Schmelzen) und dann 15 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten.
Das nach Aufnehmen der Schmelze in 100 cm3 Wasser abgeschiedene 2-Methylthio-8, 10-dioxyhomopurin wurde nach kurzem Stehen abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2, 3 g (55 O/o der Theorie).
Zur Reinigung wurde die erhaltene Substanz zweimal aus warmem verdünntem Ammoniak um- gefällt. Zur Analyse wurde die Substanz zweimal aus Eisessig-Wasser (1 : 1) umkristallisiert. Es wurden schwach orangegelbe Nadeln, die bis 330 C (ab etwa 320 C Braunfärbung) keinen Schmelzpunkt zeigten, erhalten.
Beispiel 16
2-Methylthio-8-thioketo-9-phenyl-1 D-oxo-tetrahydro- purin aus 2-Methylthio-5-amino-pyrimidincarbonsäure- (4) und N-Phenylthioharnstoff
3, 7 g (0, 02 Mol) 2-Methylthio-5-amino-pyrimi dincarbonsäure- (4) wurden mit 6 g (etwa 0, 04 Mol) N-Phenyl-thioharnstoff in etwa 15 Minuten bis auf 190-200 C erhitzt (ab etwa 160 C Schmelzen) und nach Zugabe von 2 g wasserfreiem Zinkchlorid noch 20 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 150 cm3 warmer 0, 2 n-Natronlauge aufgenommen und nach Abfiltrieren ungelöster Substanz durch Ansäuern mit Salzsäure das 2-Methylthio-8-thioketo-9-phenyl-10oxo-tetrahydrohomopurin ausgefällt.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen (110 C) betrug die Ausbeute 2, 3 g (38 /o der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung noch zweimal umgefällt. Es wurde ein tief gelbes, mikrokristallines Pulver vom F. = 317 bis 319 C (ab 305 geringe Dunkelfärbung) erhalten.
C13HloON4S2 (302, 4)
Ber. : C 51, 63 H 3, 33 N 18, 53"/o
Gef. : C 50, 25 H 3, 24 N 18, 18"/o B. eispiel 17
2, 6-Dianilino-8, 10-dioxy-homopurin a) 3, 4 g (0, 01 Mol) 2, 6-Dianilino-5-amino-pyri midincarbonsäure- (4)-methylester wurden mit 15 g Harnstoff 30 Minuten lang auf etwa 170 C erhitzt.
Aus der erhaltenen klaren, braunen Schmelze schied sich beim Erkalten und nach Zugabe von 50 cm3 Wasser das Reaktionsprodukt als brauner Niederschlag ab. Es wurde abgesaugt, mit Wasser und wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2, 5 g (72 der Theorie). Zur Reinigung wurde die Verbindung einmal aus warmem Dimethylformamid mittels Methanol umgefällt : olivfarbene mikrokristalline Nädelchen, kein Schmelzpunkt bis 300 C.
CI8Ht4NGO2 (346, 4)
Ber. : C 62, 42 H 4, 07 /o
Gef. : C 62, 30 H 4, 33 ouzo b) Bei der analog ausgeführten Schmelze mit Morpholincarbonsäure- (4)-amid (in etwa 15 Minuten Erhitzen auf 180 C und anschliessend 20 Minuten lang 180 C) betrug die Ausbeute 2, 2 g (63 /o der Theorie).
Beispiel 18
2, 6-Dimorpholino-8, 10-dioxy-homopurin
3, 1 g (0, 01 Mol) 2, 6-Dimorpholino-5-amino- pyrimidincarbonsäure- (4) wurden mit 15 g Harnstoff 30 Minuten lang auf etwa 170 C erhitzt. Aus der erhaltenen braunen Schmelze schied sich nach Zugabe von etwa 50 cms Wasser das Reaktionsprodukt als bräunlicher Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 2, 35 g (68 /o der Theorie). Durch Umfällen aus verdünnter Salzsäure erhielt man ein grünlichgelbes, mikrokristallines Pulver vom F. 339-341 C (Zersetzung).
Beispiel 19
2, 6-Dimorpholino-9-methyl-8, 10-dioxo-7, 8, 9, 10- tetrahydrohomopurin
1, 6 g (0, 005 Mol) 2, 6-Dimorpholino-5-amino pyrimidincarbonsäure- (4)-methylester (bzw. die entsprechende freie Säure) wurden mit 5 g N, N'-Di- methyl-harnstoff etwa 45 Minuten lang auf 145 bis 155 C erhitzt. Nach Aufnahme der Schmelze in etwa 25 cm3 Wasser wurde das abgeschiedene Reaktionsprodukt abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 1, 3 g (74 11/o der Theorie). Nach einmaligem Umfällen aus verd. Salzsäure erhielt man ein hell grünlichbraunes, mikrokristallines Pulver (Prismen) vom p 1972Q0 C.