CH345650A - Procédé de préparation de dérivés de la phénothiazine - Google Patents
Procédé de préparation de dérivés de la phénothiazineInfo
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Description
Procédé de préparation de dérivés de la phénothiazine Le brevet a pour objet un procédé de prép@ara- tion de dérivés de la phénothiazine de formule
EMI0001.0006
Dans cette formule, A représente le radical tri valent I -CH2-CH-CH2- les différents radicaux azotés pouvant être fixés indifféremment sur les 3 valences libres du radical A, R représente un radical méthyle ou éthyle.
En outre, les noyaux benzéniques de la phénothiazine peuvent être substitués par des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyle, alcoyloxy ou acyle ayant de un à quatre atomes de carbone aryle, aryloxy, aral- coyle ou aralcoyloxy.
Ces, produits possèdent des propriétés pharmaco- dyn.amiques particulièrement importantes (ganglio- plégiques, anesthésiques locales, et surtout spasmo@ lytiques).
Le nouveau procédé est caractérisé en ce que l'on chauffe au-dessus, de 100o C jusqu'à cessation da dégagement d'anhydride carbonique un phéno- thiazinyl-10-carboxylate d'amino-alcool de formule.:
EMI0001.0041
ou un dérivé de celui-ci substitué comme indiqué ci- dessus.
La décomposition du phénothiazinyl-10-carboxy- late d'amino-alcool est effectuée par chauffage à une température supérieure à 100o et de préférence entre 150 et 220 .
Il n'y a pas d'avantage à opérer à des températures. plus élevées, les produits réactionnels se trouvant alors généralement plus colorés. On, peut opérer avec le produit seul sans diluant ou dans un milieu inerte tel que l'huile de vaseline, diphényle, oxyde de diphényle ou dans des diluants classiques de décarboxylation comme, par exemple, la quino léine ou les bases faibles.
Les phénothiazinyl-10-carboxylates d'amino- alcools peuvent être obtenus par les méthodes con nues, par exemple: action d'un halogénure (ou d'un ester) d'acide ph6nothiazinyl- <B>10-</B> carboxylique sur ramino-alcool convenable; action d'un phénothiazi- nyl-10-carboxylate d'halogénoalcoyle sur une -amine secondaire;
action de la phénothiazine convenable sur un. chlorocarbonate d'amino-alcool.
Un mode de réalisation, particulièrement avan tageux du procédé de l'invention, ne nécessitant pas l'isolement à l'état pur du phénothiazinyl-10-car- boxylate d'amino-alcool intermédiaire, consiste à chauffer un phénothiazinyl-10-carboxylate d'alcoyle avec l'amino,
alcool. La réaction se passe alors en deux phases qui peuvent éventuellement se dérouler simultanément et qui consistent en l'élimination d'al cool donnant le phénothiazinyl-10-carboxylate de l'amino-alcool et le départ d'anhydride carbonique conduisant au produit cherché.
Au cours de la réaction, il se produit une iso mérisation et l'on obtient un mélange de deux iso mères
EMI0002.0016
Dans le cas où R = CH3 l'isomère (A) se forme en quantité prépondérante et on peut le sépa rer, par exemple, par cristallisation d'un sel tel que le dichlorhydrate dans l'alcool ;
cependant, il n'est pas indispensable d'effectuer cette séparation car les deux isomères possèdent des propriétés pharmaco- dynamiques très voisines.
Les exemples suivants montrent comment le pro- cédé de l'invention peut être mis en pratique. Les points de fusion ont été déterminés au banc Kofler. <I>Exemple 1</I> 6 g de (phénothiazinyl-10) -carboxylate de bis- (dim6thyLimino)-l',
3'-propyle-2' fondant à 94-95- sont chauffés pendant 30 minutes de 160 à 230o puis distillés sous vide. On obtient 5 g d'une huile jaune pâle bouillant sous 0,12 mm à 176 -1770 et constituée en majeure partie par de la [bis(diméthyl- amino)-2',3'-propyl-l']-10-phénothiazine dont le fumarate neutre fond à 168 - 169o.
L'ester de départ peut être préparé par action du chlorure de l'acide phénothiazinyl-10-carboxylique sur le bis-(diméthylamino)-1,3-propanol-2. Son mono- iodométhylate fond à 1680 et son dipicrate à 1451> (déc.).
<I>Exemple 2:</I> 20 g de (phénothiazinyl-10)-carboxylate de bis- (diéthylamino)-l',3'-propyle-2' sont traités comme à l'exemple 1. On obtient finalement 7,4 g d'une huile jaune pâle bouillant sous 0,17 mm à 200- 202o et dont on sépare par cristallisation dans l'isopropanol aqueux, 5,8 g de [bis-(diéthylamino)-2',
3'-propyl-l']- 10-phénothiazine fondant à 580.
Le dipicrate correspondant fond à 162- 1630. L'ester de départ peut être préparé par conden sation du bis-(diéthylamino)-1,3-propanol-2 sur le chlorure de l'acide (phénothiazinyl-10)-carboxylique dans la pyridine.
<I>Exemple 3</I> 14,1 g d'(acétyl-3-phénothiazinyl-10)-carboxylate de bis -(diméthylamino)-l',3'-propyle-2' fondant (Kofler) à 1280 en solution dans 25=3 d'orthodi- chlorobenzène, sont chauffés une heure à l'ébullition jusqu'à cessation du dégagement de C02. La solu tion obtenue est diluée avec 50 cm3 d'éther et les produits basiques extraits à l'acide chlorhydrique dilué.
La couche organique étant rejetée, la solution acide est lavée à l'éther puis alcalinisée avec de la soude diluée. Après extraction à l'éther, séchage de la solution éthérée sur sulfate de sodium et évapora tion; on obtient 11,5 g de base huileuse brute.
On peut purifier ce produit par combinaison avec de l'acide fumarique, dans l'éthanol anhydre. Après recristallisation du sel obtenu dans le métha nol, on obtient le fumarate neutre d'acétyl-3-(bis- dim6thylamino-2',3'-propyl-l')-10-phénothiazine fon dant (Kofler) à 222-.
L'ester de départ a été préparé par condensation dans le toluène du bis,-(diméthylamino)-1,3-propanol- 2 avec le chlorure d'acide (ac6tyl-3-ph6nothiazinyl- 10)-carboxylique, fondant (Kofler) à 123o, lui-même préparé par action du phosgène sur l'ac6tyl-3-phéno- thiazine dans le toluène, en présence de pyridine.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés de la phéno- thiazine répondant à la formule EMI0002.0139 dans laquelle A représente le radical hydrocarboné trivalent EMI0002.0142 les différents radicaux azotés pouvant être fixés indif- f6remment sur les trois valences libres de ce radical,R représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux benzéniques de la phénothiazine pouvant être substi tués par des atomes d'halogène ou des radicaux al coyle, alcoyloxy ou acyle ayant de un à quatre ato mes de carbone aryle, aryloxy, aralcoyle ou aralcoyl- oxy,caractérisé en ce qu'on chauffe au-dessus de 100o C jusqu'à cessation du dégagement d'anhydride carbonique un phénothiazinyl-10-carboxylate d'ami no-alcool de formule EMI0003.0009 ou un dérivé de celui-ci substitué comme indiqué ci- dessus. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication,caractérisé en ce que l'on chauffe à une température comprise entre 150 et 220o C.
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| CH345650D CH345650A (fr) | 1955-11-22 | 1956-09-20 | Procédé de préparation de dérivés de la phénothiazine |
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