CH345655A

CH345655A - Verfahren zur Herstellung von Serinen

Info

Publication number: CH345655A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Brathge Karl; Siedel Walter Dr Prof
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1954-11-27
Filing date: 1955-11-25
Publication date: 1960-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Serinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Serinen der Formel
EMI1.1
worin R einen durch Halogenatome, niedrigmolekulare Alkoxygruppen und bzw. oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest oder einen Chinolinrest bedeutet.

Es ist bekannt, dass man durch Kondensation von Glykokoll mit aromatischen Aldehyden in alkalischer Lösung Phenylserin und Homologe dieser Verbindung erhalten kann [Liebigs Ann. d. Ch. 284 (1895), Seiten 36ff. und 337 (1904), Seiten 212ff.].

Dabei wird beispielsweise aus Benzaldehyd und Glykokoll zunächst unter Wasserabspaltung Benzylidenglykokoll gebildet, welches sich anschliessend mit einem weiteren Molekül Benzaldehyd zu Benzylidenphenylserin umsetzt und nach dem Ansäuern Phenylserin ergibt. Diese Reaktion lässt sich allgemein auf aromatische Aldehyde ausdehnen, wobei Natrium als Kondensationsmittel verwendet wird [Ber. d. dtsch.

Chem. Ges. 52 (1919), Seiten 1734 ff.], und dient in neuerer Zeit vor allem zur Gewinnung von Phenylserin und p-Nitro-phenylserin, die beispielsweise als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Chloramphenicol Verwendung finden.

Es ist weiterhin bekannt, p-Nitro-benzaldehyd mit Glykokollestern mittels metallischem Natrium zu p-Nitro-phenylserinestern zu kondensieren [J. Chem.

Soc. (London) 1949, Seiten 90ff.].

Schliesslich ist aus der deutschen Patentschrift Nr. 839500 bekannt, dass sich unverestertes Glykokoll mit p-Nitro-benzaldehyd unter Verwendung von frischgefälltem Calciumhydroxyd als Katalysator zu p-Nitro-phenylserin kondensieren lässt. Dabei wird die threo-Form des p-Nitro-phenylserins erhalten, während bei den von Glykokollestern ausgehenden Verfahren in der Hauptsache die erythro-Form gebildet wird [vgl. C. R. hebd. Seances Acad. Sci. 231, 361(1950)].

Es wurde nun gefunden, dass man Serine herstellen kann, wenn man Glykokoll mit Benzaldehyd, mit p-Toluylaldehyd oder mit einem aliphatischen Aldehyd, welches 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, zu der entsprechenden Schiffschen Base umsetzt, diese in Gegenwart von Alkali- und bzw. oder Erdalkalihydroxyd mit einem Benzaldehyd, dessen Phenylkern durch Halogenatome, niedrigmolekulare AWoxygrup- pen und bzw. oder Nitrogruppen substituiert ist, oder mit einem Chinolinaldehyd kondensiert und die erhaltene substituierte Schiffsche Base mit Hilfe einer verdünnten Säure zerlegt.

Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung wird die Herstellung der Serine in zwei Stufen vorgenommen und zur Bildung der in erster Reaktionsstufe erhaltenen Schiffschen Basen ein anderer Aldehyd verwendet als bei der nachfolgenden Kondensation.

Wie aus der bereits erwähnten Veröffentlichung in Liebigs Ann. d. Ch. 337 (1904), Seite 214, hervorgeht, wird die bei der Umsetzung von Glykokoll mit Aldehyden zunächst entstehende Schiffsche Base teilweise durch Verschiebung der Doppelbindung umgelagert, entsprechend dem Schema
EMI1.2

Da die Verbindung II nicht durch weitere Kondensation in Serin übergeführt werden kann, führt die Umlagerung zu einer Verminderung der Ausbeute. Die nach der Erfindung für die erste Stufe herangezogenen Aldehyde sind derart, dass die mit Glykokoll gebildeten Schiffschen Basen nur geringe Neigung zur Verschiebung der Doppelbindung zeigen.

Dadurch wird die Bildung unerwünschter Nebenprodukte in der zweiten Stufe zurückgedrängt.

Es zeigt sich, dass man beispielsweise bei der Herstellung des p-Nitro-phenylserins nach dem zweistufigen Verfahren gemäss der Erfindung unter Verwendung von Benzaldehyd in der ersten Reaktionsstufe bessere Ausbeuten erhält als bei Verwendung von 2 Molekülen p-Nitro-benzaldehyd beim einstufigen Arbeiten. Bei schwer zugänglichen Aldehyden bietet die vorliegende Erfindung die Möglichkeit einer Materialeinsparung, wenn man das schwer zugängliche Material nur in der zweiten Stufe einsetzt.

Das vorliegende Verfahren besitzt im Falle der Verwendung eines Chinolinaldehyds in der zweiten Reaktionsstufe noch den Vorteil, dass die nach Zerlegung der Schiffschen Basen mit Säuren erhaltenen basischen Serine in Form der entsprechenden Salze vorliegen und durch Ausschütteln mit organischen Lösungsmitteln leicht von im Reaktionsgemisch vorliegenden, nichtbasischen Verbindungen, also auch von dem abgespaltenen Aldehyd, getrennt werden. können, während die Isolierung der Serine im Falle der Verwendung von basischen Aldehyden in der ersten Reaktionsstufe mit Schwierigkeiten verbunden ist.

Zur Herstellung der Schiffschen Basen in der ersten Reaktionsstufe können wie gesagt Benzaldehyd und p-Toluylaldehyd sowie Propionaldehyd und Butyraldehyd verwendet werden.

Zur weiteren Kondensation mit der in erster Stufe gebildeten Schiffschen Base kommen als organische Aldehyde beispielsweise in Frage: p-Nitrobenzaldehyd, p-Chlor-benzaldehyd, o-Methoxy-benzaldehyd und Chinolinaldehyde, wie Chinolinaldehyd-(2).

Die erste Reaktionsstufe wird zweckmässig in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen und als solche vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und Alkohol verwendet. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise von Calciumhydroxyd, vorgenommen werden. Für die weitere Umsetzung ist eine Isolierung der gebildeten Schiffschen Basen nicht erforderlich.

Die in zweiter Reaktionsstufe erfolgende Umsetzung wird in Gegenwart von Alkali-und/oder Erdalkalihydroxyden als Kondensationsmittel durchgeführt. Es ist angebracht, im Falle der Umsetzung mit p-Nitro-benzaldehyd Erdalkalihydroxyde, vornehmlich frischgefälltes Calciumhydroxyd, zu verwenden.

Vorteilhaft arbeitet man bei mässig erhöhten Temperaturen. Die Zerlegung der Kondensationsprodukte wird zweckmässig mittels verdünnter Säuren vorgenommen, wobei vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure verwendet werden. Im Falle der Verwendung von Chinolinaldehyden liegen die nach Zerlegung der Schiffschen Basen mit Säuren erhaltenen basischen Serine in Form der entsprechenden Salze vor und können durch Ausschütteln mit organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise mit Benzol, Xylol oder Toluol, von nichtbasischen Verbindungen, also auch von dem abgespaltenen Aldehyd, befreit werden.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Heilmittel, beispielsweise von Chloramphenicol, verwendet werden.

Beispiel 1 p-Nitro-phenylserin
Einer noch heissen Suspension von 3 g Calciumoxyd in 100 cm3 Wasser werden 8 g Glykokoll zugegeben. Nach dem Abkühlen werden unter kräftigem Rühren 11 g Benzaldehyd eingetragen. Der ausgefallene Kristallbrei der Schiffschen Base wird mit 100 cm3 Methanol verrührt und dann mit einer Suspension von 6 g Calciumoxyd in 50 cm3 Wasser versetzt. Hierauf wird eine Lösung von 15 g p-Nitrobenzaldehyd in 100 cmS Methanol zugegeben. Das Substanzgemisch lässt man unter Rühren entweder bei Raumtemperatur mehrere Stunden oder in der Hitze etwa 15 Minuten reagieren. Anschliessend wird das ausgefallene Kondensationsprodukt abgenutscht, mit Methanol und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen unter Kühlung in 40 cms konzentrierte Salzsäure eingetragen.

Dabei kristallisiert das Hydrochlorid des p-Nitro-phenylserins aus, welches abgetrennt und in Wasser gelöst wird. Nach Filtration der Lösung wird durch Zusatz von Natriumacetat das p-Nitro-phenylserin ausgefällt. Ausbeute 12 bis 15 g (60 bis 70 /e der Theorie, berechnet auf p-Nitro-benzaldehyd).

Beispiel 2 p-Nitro-phenylserin
Einer Suspension von 3 g Calciumoxyd in 50 cma Wasser werden 8 g Glykokoll und nach dem Erkalten 7,5 g Butyraldehyd zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch kräftig geschüttelt wird. Der entstandene Brei, welcher die Schiffsche Base enthält, wird mit einer Lösung von 15,2 g p-Nitro-benzaldehyd in 100 cm3 Methanol versetzt und 1 Stunde bei 400 gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Kondensationsprodukt abgesaugt, mit Methanol gewaschen getrocknet und in konzentrierte Salzsäure unter Kühlung eingetragen. Nach einiger Zeit fällt das Hydrochlorid des p-Nitro-phenylserins aus. Es wird entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift auf die freie Aminosäure verarbeitet. Ausbeute 8 bis 10 g (40 bis 50 /e der Theorie, berechnet auf p-Nitro-benzaldehyd).

Beispiel 3 p-Nitro-phenylserin
Zu 3,7 g mit 50 cm3 Wasser gelöschtem Calciumoxyd werden 10 g Glykokoll gegeben. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 9 g Propionaldehyd geschüttelt, bis dieser verbraucht ist, und anschliessend mit 15,2 g p-Nitro-benzaldehyd in 100 cm3 Methanol sowie mit einer Suspension von 7,4 g Calciumoxyd in 100 cm3 Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden bei 300 gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird nach dem Erkalten des Gemisches abgetrennt und unter Kühlung in konzentrierte Salzsäure eingetragen. Das dabei ausgefallene Hydrochlorid des p-Nitro-phenylserins wird in 100 cm3 Wasser gelöst und mittels Natriumacetat in das p-Nitro-phenylserin übergeführt.

Ausbeute 9 g.

Beispiel 4 p-Nitro-phenylserin
Einer noch heissen Mischung aus 7 g Calciumoxyd und 100 cm3 Wasser werden 8 g Glykokoll zugegeben. Nach dem Abkühlen werden unter kräftigem Rühren 12 g p-Toluylaldehyd und so viel Methanol zugesetzt, dass der Aldehyd gerade in Lösung geht. Nach einigen Minuten fällt die Schiffsche Base aus. Anschliessend werden der Mischung eine Suspension von 6 g Calciumoxyd in 50 cm5 Wasser sowie eine Lösung von 15 g p-Nitro-benzaldehyd in 100 cm3 Methanol zugesetzt. Die weitere Aufarbeitung zu p-Nitro-phenylserin erfolgt entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift.

Beispiel 5
Chinolyl-(2)-serin
Der entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhaltene Brei, welcher die Schiffsche Base enthält, wird zu einer Lösung von 16 g Chinolinaldehyd-(2) in 100 cm3 Methanol gegeben. Das nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur ausgefallene Kondensationsprodukt wird abgesaugt und mit Methanol und Wasser gewaschen. Durch kurzes Erwärmen mit 250 cm3 2n Salzsäure wird es zersetzt und durch Ausschütteln mit Benzol von nichtbasischen Substanzen befreit. Nach Abstumpfen der Hydrochloridlösung mit Natriumacetat fällt das Chinolyl-(2)-serin in kristalliner Form aus. Ausbeute 10 bis 12 g (50 bis 60 O/o der Theorie, berechnet auf Chinolinaldehyd); Schmelzpunkt 1830.

Beispiel 6 o-Methoxy-phenylserin
Der entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhaltene Brei, welcher die Schiffsche Base enthält, wird mit einer Lösung von 14 g o-Methoxy- benzaldehyd in 75 cm0 Methanol versetzt. Nach zwei- bis dreistündigem Rühren bei 40O wird das gebildete Kondensationsprodukt abgesaugt und gewaschen. Durch kurzes Erwärmen mit überschüssiger verdünnter Essigsäure wird dieses zersetzt und das Gemisch durch Ausschütteln mit Benzol vom ausgefallenen Benzaldehyd befreit. Nach Einengen auf ein kleines Volumen wird mit Alkohol versetzt, das ausgefallene Calciumacetat abgetrennt und dann der alkoholischen Lösung Äther zugegeben. Dabei kristallisiert das o-Methoxy-phenylserin aus.

Ausbeute 15 g (70 /9 der Theorie, berechnet auf o-Methoxy-benzaldehyd); Schmelzpunkt 179 bis 1800.

Beispiel 7 p-Chlor-phenylserin
Zu einer Suspension von 4 g Calciumoxyd in 100 cm3 Wasser werden zunächst 11 g Glykokoll und 14 g Benzaldehyd und dann unter kräftigem Rühren eine Lösung von 14 g p-Chlor-benzaldehyd in 50 cm9 Methanol gegeben. Nach zehnminutigem Rühren bei 50O lässt man abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Dieser wird mittels einer Mischung von 20 cm3 Eisessig und 50 cmS Wasser in der Hitze in Lösung gebracht. Nach Ausschütteln dieser Lösung mit Benzol (zur Entfernung überschüssiger Aldehyde) wird die essigsaure Lösung zur Kristallisation stehengelassen. Es kristallisieren 14 g p-Chlor-phenylserin aus (65 /a der Theorie, berech- net auf p-Chlor-benzaldehyd).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Serinen der Formel EMI3.1 worin R einen durch Halogenatome, niedrigmolekulare Alkoxygruppen und bzw. oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest oder einen Chinolinrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Glykokoll mit Benzaldehyd, mit p-Toluylaldehyd oder mit einem aliphatischen Aldehyd, welcher 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, zu der entsprechenden Schiffschen Base umsetzt, diese in Gegenwart von Alkaliund bzw. oder Erdalkalihydroxyd mit einem Aldehyd der Formel R-CHO kondensiert und die erhaltene substituierte Schiffsche Base mit Hilfe einer verdünnten Säure zerlegt.