CH346223A - Verfahren zur Herstellung von Vitamin E - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Vitamin E
Die Tocopherole, welche in der Natur vorkommen, sind das a-,   ss-,      r- und      ö-Tocopherol.    Vegetabilische Öle, wie das Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Weizenkeimöl und dergleichen, sind die üblichen handelsmässigen Quellen für die Gewinnung der Tocopherole.



  Typisch für solche Öle ist das Sojabohnenöl, von welchem bekannt ist, dass es aus einer Mischung von Tocopherolen besteht, die ungefähr 10% a-,   60%y-    und 30%   d-Tocopherol    enthält. Da das a-Tocopherol die höchste biologische Vitamin-E-Aktivität aufweist, ist es besonders erwünscht, die nicht-a-Tocopherole in derartigen Ölen in das höher wirksame a-Tocopherol überzuführen.



   Eine bekannte Methode für die Umwandlung der nicht-a-Tocopherole in a-Tocopherole ist die Chlormethylierung und die darauffolgende Reduktion, wie es im USA-Patent Nr. 2486539 beschrieben ist. Wenn man beispielsweise die Tocopherole aus Soyabohnen öl nach diesem Verfahren behandelt, wird das y-Tocopherol mit hoher Ausbeute in a-Tocopherol verwandelt.



  Beim   ö-Tocopherol    jedoch ist die Umwandlung in a Tocopherol wesentlich geringer und erhebliche Anteile des   8-Tocopherols    werden in ss-Tocopherol übergeführt.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Tocopherol aus   8-Tocopherol    oder Tocopherolgemischen, welche einen erheblichen Anteil an   6-Tocopherol    enthalten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Ausgangsmaterial zweimal nacheinander einer Chlormethylierung und Reduktion unterwirft, wobei die zweite Stufe unmittelbar an dem Tocopherolgemisch ausgeführt wird, welches bei der ersten Stufe anfällt. Chlormethylierung und Reduktion sollen im folgenden einfach mit  Methylierung  bezeichnet werden.



   Die zweite Methylierung in dem doppelten Umsetzungsverfahren wird angewendet, um das   ss-Toco-    pherol, welches bei der ersten Methylierung neben a Tocopherol entsteht, in a-Tocopherol überzuführen.



  Diese zweite Methylierung wird unmittelbar an der Tocopherolmischung ausgeführt, welche bei der ersten Umsetzung erhalten wurde, wobei das a-Tocopherol im Gemisch bei der zweiten Umsetzung nicht wesentlich beeinflusst wird. Infolgedessen ist es nicht erforderlich, das a-Tocopherol von den nicht-a-Tocopherolen vor Einsetzung der zweiten Methylierung zu trennen.



   Auf diese Weise lassen sich die nicht-a-Tocopherole in der Mischung, einschliesslich des   8-Tocopherols,    in vorzüglicher Ausbeute in a-Tocopherol verwandeln.



   Das   8-Tocopherol,    welches die Formel
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 besitzt, ist das einzige in der Natur vorkommende Tocopherol, das im aromatischen Ring eine einzige Methylgruppe trägt. Infolgedessen müssen bei der Umwandlung des   8-Tocopherols    in das biologisch wirksamere a-Tocopherol, welches die Formel
EMI1.2     
  besitzt, zwei Methylgruppen in den aromatischen Ring eingeführt werden. Die erste Methylierung im vorliegenden Verfahren führt den Hauptteil des   d-Toco-    pherols der Ausgangsmischung in   p-Tocopherol    über, welches die Formel
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 besitzt, wobei eine Methylgruppe in den aromatischen Kern eintritt. Der Grund, warum man nicht zwei Methylradikale mit befriedigender Ausbeute in einer Stufe in den Ring einführen kann, um a-Tocopherol zu erhalten, ist nicht bekannt.

   Weder eine verlängerte Chlormethylierung noch eine erhöhte Säurekonzentration ergibt eine merkbare Steigerung der Ausbeute an a-Tocopherol aus dem   8-Tocopherol.    Ausserdem tritt, besonders bei stärker sauren Arbeitsbedingungen, Polymerisation oder sogar Zerstörung des Tocopherols ein.

   Um also eine maximale Ausbeute an a-Tocopherol zu erhalten, war es bisher üblich, nach erfolgter erster Methylierung von Tocopherolgemischen, die einen wesentlichen Anteil an   8-Tocopherol    enthalten, das nicht methylierte   8-Tocopherol    aus dem Gemisch von dem entstandenen   ss-Tocopherol    abzutrennen, beispielsweise mit Hilfe von Lösungsmitteln oder durch chromatographische Adsorption, worauf dann das isolierte   ss-Tocopherol    in einem gesonderten Verfahrensschritt durch Methylierung in a-Tocopherol übergeführt wurde.



   Man hielt es bisher für erforderlich, sogar das a-Tocopherol von dem ss-Tocopherol im Reaktionsgemisch abzutrennen.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird eine zweite Methylierung des Tocopherolgemisches unmittelbar nach der ersten Methylierung ohne vorhergehende Abtrennung des a-Tocopherols vorgenommen, wobei das ss-Tocopherol im Gemisch in a-Tocopherol übergeführt wird, ohne dass eine merkliche Zerstörung des Tocopherolmaterials eintritt. Das Verfahren gemäss der Erfindung ist daher wesentlich vereinfacht und wirtschaftlich vorteilhaft.



   Die Chlormethylierung kann durchgeführt werden, indem man die Tocopherole mit Salzsäure, und entweder mit Formaldehyd, vorzugsweise in Form einer wässrigen Formalinlösung, oder mit Paraformaldehyd behandelt. Man kann die Chlormethylierung auch mit Hilfe von Chlormethyläther ausführen, den man durch Umsetzung von Salzsäure mit Paraformaldehyd in Methanol gewinnt, oder auch z. B. mit Hilfe von Dimethylformaldehyd in Verbindung mit Chlorwasserstoff. Wässrige Salzsäure, Chlorwasserstoffgas oder Mischungen davon können bei der Reaktion benutzt werden. Die Chlormethylierung wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, welches gegenüber der Reaktion inert ist, wie z. B. Diäthyl äther, Isopropyläther oder dergleichen.

   Die Reduktion des erhaltenen chlormethylierten Tocopherols erfolgt zweckmässig durch katalytische Hydrierung, wobei man am besten metallisches Zink oder Zinnchlorid zur sauren Mischung hinzufügt. Auch andere bekannte Reduktionsmethoden lassen sich anwenden.



   Die erste Methylierung wird vorzugsweise unter solchen sauren Bedingungen durchgeführt, die es gestatten, praktisch das gesamte   8-Tocopherol    in   ss-    Tocopherol oder in eine Mischung von a- und ss-Tocopherol, mit einer nur geringfügigen Zerstörung an Tocopherolmaterial, überzuführen. Die zweite Methylierung wird mit Vorteil unter solchen sauren Bedingungen ausgeführt, bei welchen   alles B-Tocopherol    in a-Tocopherol, ohne wesentliche Zerstörung des a Tocopherols, übergeht. Die Säurekonzentrationen, welche im allgemeinen bei der ersten Methylierung eingehalten werden, entsprechen   0,2-0,8n    Säurelösungen in der tocopherolhaltigen Phase des Reaktionsgemisches. Bei der zweiten Methylierung sind Säurekonzentrationen, wie sie bei der ersten Reaktion verwendet wurden, brauchbar.

   Es wird jedoch vorgezogen, Konzentrationen, welche   0,8-1,0 n Säure-    lösungen entsprechen, in der tocopherolhaltigen Phase des Reaktionsgemisches zu benutzen.



   Das doppelte Methylierungsverfahren kann wie gesagt bei Mischungen von Tocopherolen verwendet werden, welche einen erheblichen Anteil an    < 3-Toco-    pherol aufweisen, aber auch bei Präparaten, die praktisch vollständig aus   8-Tocopherol    bestehen. Das Verfahren kann ferner auch bei synthetischen Tocopherolpräparaten angewendet werden, die   8-Tocopherol    in nennenswerter Menge enthalten.



   Beispiel I
A. 40 g eines Tocopherolgemisches aus Sojabohnenöl, welches einen Emmerie- und Engel-Wert von 50% aufweist und aus etwa   10%    a-Tocopherol, 60% y-Tocopherol und 30%   o-Tocopherol    besteht, wurden mit 100 ml konzentrierter Salzsäure und 460 ml Isopropyläther in einem Dreihalskolben mit Rührer, Rückfluss, Kondensator und Gaseinleitungsrohr gemischt. Dann wurde Chlorwasserstoffgas in die Mischung eingeleitet, bis die gemischten tocopherolhaltigen und wässrigen Phasen eine einer 2,6n Säurelösung entsprechenden Konzentration und die tocopherolhaltige Phase eine solche von   0,3 n    erreicht hatten. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 8,6 g Paraformaldehyd zugesetzt.

   Das erhaltene Gemisch wurde darauf bei einer Temperatur von   40"C    eine Stunde lang gehalten und nachher auf etwa   30"C    abgekühlt. Zu der erhaltenen Mischung fügte man   150 ml    konzentrierte Salzsäure, und die chlormethylierten Tocopherole wurden durch langsamen Zusatz von 48 g Zinkstaub reduziert. Die Reduktionsreaktion wurde 30 Minuten lang bei einer Temperatur von weniger als   40"C    durchgeführt. Der Zinküberschuss wurde abfiltriert und die tocopherolhaltige Phase von  der wässrigen Phase abgetrennt. Die Analyse zeigte, dass die erhaltene Tocopherollösung etwa   70 %    a-Tocopherol und ungefähr 30%   fl-Tocopherol    enthielt.



   B. Ohne weitere Aufarbeitung oder Abtrennung des   a- vom      jB-Tocopherol    wurde die zweite Methylierung unmittelbar an der das   a- und    ss-Tocopherol enthaltenden Lösung durchgeführt, welche nach der ersten Methylierung erhalten worden war. Die Lösung wurde in einem Dreihalskolben mit   100ml    konzentrierter Salzsäure behandelt. Dann wurde Chlorwasser  stoffgas    in die Mischung eingeleitet, bis in der gemischten Phase eine Säurekonzentration, entsprechend einer   3,8 n    Lösung und in der Tocopherol enthaltenden Phase eine solche entsprechend einer   0,9 n Lösung    erreicht war. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 4,2 g Paraformaldehyd hinzugefügt.

   Das erhaltene Gemisch wurde während einer Stunde auf eine Tempeperatur von   40"C    gehalten und dann auf etwa   30"C    abgekühlt. Die chlormethylierte Tocopherolmischung wurde dann durch langsamen Zusatz von 150 ml Salzsäure und 48 g Zink staub reduziert. Der Reduktionsvorgang wurde während etwa 30 Minuten bei einer Temperatur von weniger als   40"C    aufrechterhalten.



  Dann wurde der Zinküberschuss abfiltriert und die das Tocopherol enthaltende Phase von der wässrigen Phase abgetrennt. Die Tocopherol enthaltende Lösung bestand aus ungefähr   96,50/0    a-Tocopherol. Durch die Emmerie-Engel-Prüfung wurde festgestellt, dass rund 90% des ursprünglichen Tocopherolmaterials in Form von   96,5% dem    a-Tocopherol wiedergewonnen worden war.



   Beispiel 2
A. 11 g von praktisch reinem    < 3-Tocopherol    wurden in einer Mischung chlormethyliert, welche 163 ml Isopropyläther,   29,6 mol    konzentrierte Salzsäure und 5,3 g Paraformaldehyd enthielt. Es wurden etwa 3,9 g Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Die Chlormethylierung wurde während einer Stunde bei einer Temperatur von   40"C    durchgeführt.



  Danach kühlte man das Reaktionsgemisch auf etwa   30"C    ab, fügte   44 mol    konzentrierte Salzsäure hinzu und reduzierte die chlormethylierten Tocopherole durch langsamen Zusatz von 15 g Zinkstaub. Die Reduktion wurde 30 Minuten lang bei einer Temperatur von weniger als   40  C    ausgeführt und dann wurde der Zinküberschuss abfiltriert. Die das Tocopherol enthaltende Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und durch Eindampfen unter Stickstoff auf ein Volumen von 76 ml eingeengt. Die Tocopherolmischung in der abgetrennten Phase bestand aus ungefähr 45% a- und etwa   55% fl-Tocopherol.   



  Von dem ursprünglichen Tocopherolgehalt waren etwa   97 so    wiedergewonnen worden.



   B. Ohne weitere Aufarbeitung oder Abtrennung des   a- vom      p-Tocopherol    wurde die das Tocopherol enthaltende Lösung, welche aus der ersten Methylierung angefallen war, einer zweiten Methylierung, unter im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen wie bei der ersten Methylierung, unterworfen. Zu der Lösung wurden   1,2 g    Paraformaldehyd und   13,7mol    konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Dann wurden etwa 1,8 g Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Die Reaktion wurde während ungefähr einer Stunde bei einer Temperatur von weniger als   40"C    durchgeführt. Die erhaltene   clzlormethylierte    Tocopherollösung wurde durch Zusatz von weiteren   20,4 ml    konzentrierte Salzsäure und 6,9 g Zink reduziert.

   Die Reduktion wurde während 30 Minuten durchgeführt, wobei die Temperatur des Gemisches auf unter   40"C    gehalten wurde. Der Überschuss an Zink wurde hernach abfiltriert und die Tocopherolkomponente enthaltende Phase von der wässrigen Phase abgetrennt. Die Lösung enthielt   93,6%    a-Tocopherol. Ungefähr 94% des ursprünglich vorhandenen Tocopherolmaterials waren in Form von   93,6 %igem    a-Tocopherol wiedergewonnen worden. Man kann also auf diese Weise praktisch reines   8-Tocopherol    mit einer hohen Ausbeute in a-Tocopherol umwandeln.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Tocopherol aus d-Tocopherol oder Tocopherolgemischen, welche einen erheblichen Anteil an 8-Tocopherol enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial zweimal nacheinander einer Chlormethylierung und Reduktion unterwirft, wobei die zweite Stufe unmittelbar an dem Tocopherolgemisch ausgeführt wird, welches bei der ersten Stufe anfällt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlormethylierung mit Salzsäure und Formaldehyd durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlormethylierung mit Salzsäure und Paraformaldehyd durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Tocopherolmischung ausgeht, welche aus Sojabohnenöl gewonnen wurde.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man praktisch reines d-Tocopherol verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Chlormethylierung unter stärker sauren Bedingungen ausgeführt wird als die erste Chlormethylierung.

   6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Chlormethylierung bei einer Säurekonzentration, entsprechend einer 0,2-0,8n Säurelösung in der Tocopherol enthaltenden Phase des Reaktionsgemisches, und die zweite Chlormethylierung bei einer solchen, entsprechend einer 0,8-1,0 n Säurelösung in der Tocopherol enthaltenden Phase des Reaktionsgemisches, ausgeführt wird.