CH346871A

CH346871A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden

Info

Publication number: CH346871A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Ohnacker; August Dr Kottler
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1954-06-29
Filing date: 1955-06-17
Publication date: 1960-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten der Formel
EMI1.1

In dieser Formel bedeuten R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminoalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Rt und R2 können zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden, der auch noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, z. B. den Piperidin- oder Morpholinring.

R3 bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wobei das Halogen in 3-, 4-, 5- oder 6-Steltung des Benzolringes, vorzugsweise in 5-Stellung, steht. R4 bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 vI Kohlenstoffatomen oder eine Carboxy- methylgruppe. X bedeutet Sauerstoff oder Schwefel, und n bedeutet eine ganze Zahl von 1-3.

Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2

<tb> <SEP> O <SEP> C-O-Alkyl
<tb> <SEP> //\XH <SEP> II
<tb> R3U
<tb> oder ein Alkalisalz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel Y-(CH,-CH,-O),-R, III umsetzt, und dass man die Estergruppe unter Verwendung der Formel
EMI1.3
in die Gruppe
EMI1.4
überführt. In diesen Formeln haben R, R2, R3, R4, X und n die oben angegebene Bedeutung, und Y bedeutet ein Halogenatom oder den Tosyloxyrest.

Die Verätherung, das ist die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.

Beispielsweise kann dies durch Umsetzung der Alkalisalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgen. Die Reaktion kann sowohl in Abwesenheit von Lösungsmitteln als auch in wässriger Suspension als auch in Gegenwart von für die Reaktion inerten Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder Toluoyl, vorgenommen werden. Man arbeitet zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 60 und 1500, vorteilhaft bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Gegebenenfalls kann auch ein Reaktionsbeschleuniger, z. B. Kaliumjodid, verwendet werden.

Für die Überführung der so erhaltenen Ester Äther in die Endstoffe der Formel I kommen folgende Methoden in Frage:
A. Eine Aminolyse der Ester-Äther mit Verbindungen der Formel IV kann sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit von Lösungsmitteln, z. B.

Toluol, oder auch in wässriger Suspension, durchgeführt werden.

B. Die Ester-Äther können auch in der Estergruppe verseift werden und die so erhaltenen Säureether durch Dehydratation ihrer Salze mit Verbindungen der Formel IV in die Endstoffe der Formel 1 umgewandelt werden. Die Dehydratation dieser Salze erfolgt z. B. durch Erhitzen einer Mischung aus Säure-Äther und Verbindung der Formel IV, wobei zweckmässig eine der beiden Komponenten im Üb er- schuss vorhanden sein soll, oder durch Erhitzen der zuvor isolierten Salze der Säure-Äther. Man wendet hierbei Temperaturen von etwa 100-200" an.

Gegebenenfalls kann auch in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Eisessig, gearbeitet werden.

C. Die durch Hydrolyse der Ester-Äther erhaltenen Säure-Äther können weiterhin nach an sich bekannten Methoden z. B. mit Thionylhalogeniden, in die Säurehalogenid-Äther übergeführt werden.

Diese können mit Verbindungen der Formel IV zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.

Die Umsetzung der Säurehalogenid-Äther mit den Verbindungen der Formel IV erfolgt zweckmässig in inerten Lösungsmitteln, z. B. Äther, Chloroform, Benzol, Toluol usw. Hierbei kann sowohl bei niederen Temperaturen und unter Kühlung als auch bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gearbeitet werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind neue Substanzen, die wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.

Sie übertreffen beispielsweise Salicylamid hinsichtlich ihrer antipyretischen, antiphlogistischen und analoge tischen Wirkung beträchtlich. Überraschenderweise wurde gefunden, dass sie im Gegensatz zu andern bisher bekannten Salicylamidäthern, welche z. B. von Bavin und Mitarbeitern [J. pharm. exp. therap.

108, 450 (1953)] und E. Leong Way und Mitarbeitern [J. pharm. pharmacol. 4, 872 (1952)] und in der USA-Patentschrift Nr. 2694088 beschrieben wurden, frei von sedativen Nebenwirkungen sind.

Beispiel 1
76 g Methylsalicylat werden in 450 ml 11,5 g Natrium enthaltendem absolutem Alkohol gelöst und bei Siedetemperatur während 1 Stunde mit 76,5 g 2-Äthoxyäthylbromid versetzt. Nach 14stündigem Kochen unter Rückfluss wird im Vakuum vom Alkohol befreit und mit Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wird ausgeäthert, der Äther getrocknet und abgedampft. Man erhält 80 g 2-Athoxyäthyläther des Salicylsäuremethylesters vom Ko. 3 1241260.

50 g dieses Esters werden unter Rühren und Durchleiten eines Ammoniakstromes 4 Stunden im Ölbad auf 1200 erwärmt. Der entstandene 2-Äthoxy äthyläther des Salicylamids erstarrt beim Abkühlen.

Umkristallisation aus verdünntem Isopropanol.

F. = 78 , Ausbeute 9501o der Theorie.

Beispiel 2
Aus molaren Mengen Methylsalicylat, Natrium und 2-[(2'-Äthoxy)-äthoxy]-äthylbromid wird nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise der 2-[2' Äthoxy)-äthoxy] -äthyläther des Salicylsäuremethylesters vom Kr0,06 = 146 in 606/obiger Ausbeute erhalten.

50 g dieser Verbindung, gelöst in 100 ml Toluol, werden unter Durchleiten eines Ammoniakstromes 8 Stunden zum Sieden erhitzt; man erhält nach Abziehen des Toluols und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton 40 g 2-[(2'-Äthoxy)-äthoxy] äthyläther des Salicylamids vom F. = 570.

Beispiel 3
Aus molaren Mengen Methylsalicylat, Natrium und 2-[(2'-Butoxy)-äthoxy]-äthylbromid wird nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise der 2-[(2'-Butoxy)-äthoxy]-äthyläther des Salicylsäuremethylesters vom Kpoo9= = 140 in 706/obiger Ausbeute erhalten.

50 g dieser Verbindung werden mit 100 ml 33 0/obigem Ammoniak 6 Stunden im Schüttelautoklaven auf 1200 erwärmt; man erhält nach dem Neutralisieren, Aufnehmen in Äther, Trocknen und Verjagen des ethers 39 g 2-[(2'-Butoxy)-äthoxy]-äthyl- äther des Salicylamids. Die Substanz wird aus Aceton umkristallisiert, F. = 620.

Beispiel 4
22,4 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 2-Äth- oxyäthyläthers des Salicylsäuremethylesters werden mit 100 ml 20 /Oiger Natronlauge 6 Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 15 g 2-Äthoxyäthyläther der Salicylsäure als zähflüssiges Ö1. Dieser wird ohne weitere Reinigung mittels Thionylchlorid in Benzol unter Erwärmen auf dem Wasserbad in das Säurechlorid überführt, das nach Verdünnung mit 50 ml kochendem Benzol mit dem doppelten Squi- valent Diäthylamin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Man erhält so 10 g 2-Ath- oxyäthyläther des Salicylsäurediäthylamids vom Kr0,06 = 136".

Beispiel 5
22,4 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 2-Ath- oxyäthyläthers des Salicylsäuremethylesters werden mit 6,1 g Aminoäthanol in einer Destillationsapparatur auf dem Ölbad innerhalb von 5 Stunden langsam auf 1600 erhitzt. Der Rückstand wird unter 1 mm Hg noch 1 Stunde auf 1900 (Ölbad) erhitzt, wobei Kristallisation eintritt. Nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon erhält man 16 g 2-Äthoxyäthyl äther des Salicylsäureoxyäthylamids. F. = 600.

Beispiel 6
21 g des gemäss Beispiel 4 hergestellten 2-Äth- oxyäthyläthers der Salicylsäure werden mit 15 g Di äthylamin 10 Stunden auf 110 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum vom überschüssigen Diäthylamin befreit. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 24 g des in Beispiel 4 beschriebenen 2-Äthoxyäthyläthers des Salicylsäurediäthylamids.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten der Formel EMI3.1 worin Rf Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Oxyalkylrest mit 1=4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminoalkylrest mit 1=4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, R3 Wasserstoff oder ein Halogenatom, das in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Benzolringes steht, R4 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1=4 Kohlenstoffatomen oder eine C'arboxymethylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel und n eine ganze Zahl von 1-3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Alkalisalz einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der Formel Y-(CH2-CH2-O) 11-R4 worin R4 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y Halogen oder den Tosyloxyrest bedeutet, umsetzt, und dass man die Estergruppe unter Verwendung einer Verbindung der Formel EMI3.3 in die Gruppe EMI3.4 überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Verätherung in wässriger Suspension vorgenommen wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Verätherung in Gegenwart von für die Reaktion inerten Lösungsmitteln, z. B.

Alkohol oder Toluol, durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Verätherung bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 60 und 1500, vorteilhaft bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass zur Überführung der Estergruppe in die Gruppe EMI3.5 die erhaltenen Ester-Äther der Aminolyse unterworfen werden.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminolyse in Abwesenheit oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. To luol, oder in wässriger Suspension durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminolyse bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 80 und 1500, durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass im geschlossenen Rohr gearbeitet wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass zur trberführung der Estergruppe in die Gruppe EMI3.6 die erhaltenen Ester-Ather zu den Äthercarbonsäuren verseift, diese in ihre Salze mit den Verbindungen der Formel HNR1R2 übergeführt und die Salze dehydratisiert werden.

9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung durch Erhitzen des rohen Reaktionsproduktes aus der äther carbonsäure und der Verbindung der Formel HNRtR2 erfolgt.

10. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung durch Erhitzen des isolierten Salzes der Äthercarbonsäure erfolgt.

11. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratisierung bei Temperaturen von 100-200" durchführt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass zur Uberführung der Estergruppe in die Gruppe EMI3.7 die erhaltenen Ester-Äther zu den Äthercarbonsäuren verseift, diese z. B. mit Thionylhalogeniden, in die Säurehalogenid-Äther umgewandelt und letztere mit Verbindungen der Formel HNRjR2 umgesetzt werden.

13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Säurehalogenid-Äther mit den genannten Verbindungen in inerten Lösungsmitteln, z. B. Äther, Chloroform, Benzol, Toluol, durchgeführt wird.

14. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Säurehalo genid-Ather mit den genannten Verbindungen bei niederer Temperatur unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorgenommen wird.