CH347531A - Verfahren zur Herstellung einer bakteriostatisch bis baktericid wirkenden Verbindung der Ascorbinsäure - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung einer bakteriostatisch bis baktericid wirkenden Verbindung der Ascorbinsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines bakteriostatischen bis baktericiden Wirkstoffes, der bereits in geringen Dosen angewandt hohe baktericide Wirkungen aufweisen kann, ohne, im Gegensatz zu ähnlichen bekannten Wirkstoffen, im Körper schädliche Nebenerscheinungen hervorzurufen.



   Es ist an sich bekannt, dass Ascorbinsäure als Vitamin C günstige Wirkungen auf den menschlichen oder tierischen Körper ausübt und bei Zufuhr grosser Mengen in gewissem Grad auch geeignet ist, die Entzündungsbereitschaft herabzusetzen. Allerdings ist das Vitamin C ausserordentlich empfindlich und unterliegt von den bekannteren Vitaminen am leichtesten der Zerstörung. Das gilt sowohl für die Einflüsse, die der Organismus auf die Ascorbinsäure ausübt, wie auch für äussere Einflüsse wie z. B. chemische Angriffe durch Sauerstoff oder erhöhte Temperatur.



   Die vorliegende Erfindung geht nun von der Erkenntnis aus, dass es möglich ist, die Ascorbinsäure nicht nur gegen äussere chemische oder physikalische Einflüsse, sondern auch gegenüber einem vorzeitigen Abbau im Organismus zu stabilisieren.



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Ascorbinsäure oder ein Alkalisalz derselben mit einer, in menschlichem oder tierischem Protein vorkommenden, schwefelhaltigen Aminocarbonsäure oder einem Salz derselben mit einer Mineralsäure in Gegenwart eines inerten Lösungsoder Verteilungsmittels bei erhöhter Temperatur zur Reaktion gebracht wird, wobei ein Salz, insbesondere ein Komplexsalz, der Ascorbinsäure mit der schwefelhaltigen Aminocarbonsäure entsteht. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die Umsetzungsprodukte der Ascorbinsäure mit Aminosäuren im Körper nicht einem so schnellen und starken Abbau unterliegen wie die Ascorbinsäure allein, sondern vielmehr auf Grund ihrer erhöhten Beständigkeit ihre Wirkung dort ausüben können, wo sie vom Körper zur Verhütung von Schäden oder zur Bekämpfung von Krankheiten gebraucht werden.

   Ebensowenig war auch vorauszusehen, dass, wie im Tierversuch bewiesen wurde, bereits die Zuführung kleiner Mengen, z. B. von 0,03 bis 1 mg pro Maus, dieser Umsetzungsprodukte von Ascorbinsäure mit Aminosäuren genügen würde, um therapeutische Wirkungen zu entfalten, die die der bekannten baktericid wirkenden Heilmittel, wie beispielsweise Sulfonamide oder Antibiotika, etwa erreichen oder ihnen sogar weit überlegen sind. Es handelt sich also hier um eine ausgesprochen potenzierte Wirkung, wie sie mit gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Gaben der Komponenten ebensowenig erreicht werden kann, wie etwa mit der Applizierung blosser Gemische. Als besonderer Vorteil ist jedoch hervorzuheben, dass die Anwendung der erfindungsgemäss hergestellten Umsetzungsprodukte praktisch keine schädlichen Nebenwirkungen, wie z. B.

   Blutschädigungen, Schädigung der Darmflora, allergische Erscheinungen oder Dermatiden, nach sich zieht. In nicht zum Stand der Technik gehörenden Vorschlägen wurde gezeigt, dass die bakteriostatische bis baktericide Wirkung der Ascorbinsäure oder ihrer Salze im Organismus erhalten und erheblich gesteigert werden kann, wenn man sie mit natürlich vorkommenden Aminocarbonsäuren unter Bedingungen umsetzt, die eine Veresterung der Komponenten herbeiführt.  



   Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei solchen zwischen 30 und   1300,    insbesondere bei 35 bis   80o,    gearbeitet. Man kann die Reaktionskomponenten, die im allgemeinen wasserlöslich sind, in wässerigem Medium zusammenbringen. Es ist jedoch auch möglich, organische Flüssigkeiten zu benutzen und die eine oder andere Komponente als feinteilige Dispersion zur Anwendung zu bringen. Geht man beispielsweise von Natriumascorbinat aus, so wird zweckmässig in alkoholischer Suspension gearbeitet.



   Die Trennung des Reaktionsproduktes vom Reaktionsgemisch kann durch teilweises oder vollständiges Abdampfen der   Lösungs- bzw.    Dispersionsmittel, gegebenenfalls mit nachfolgender Kristallisation, erfolgen, wobei man die Abscheidung des festen Umsetzungsproduktes besonders durch Ausfällung mit organischen Flüssigkeiten, wie z. B. Äther, Petrol äther, befördern oder vervollständigen kann.



   Da die Ascorbinsäure erst nach erfolgter Umsetzung mit der Aminosäure eine erhöhte Stabilität gegen äussere und organische Einflüsse zeigt, ist es vorteilhaft, die Umsetzung unter Ausschluss von Sauerstoff vorzunehmen, indem die Reaktion beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt oder durch das flüssige Reaktionsgemisch Stickstoff hindurchgeleitet wird.



   Da beim erfindungsgemässen Verfahren Aminosäuren benutzt werden, die als Eiweissbausteine in menschlichem oder tierischem Protein vorkommen und daher als besonders körperfreundlich angesehen werden können, kann man selbstverständlich auch erwünschte Nebenwirkungen bezüglich des Aminosäurehaushaltes mit der bakteriostatischen oder baktericiden Applikation des Wirkstoffes verbinden.



   Besonders hinsichtlich dieser letztgenannten Wirkungen haben sich die beim vorliegenden Verfahren verwendeten Aminosäuren mit einer oder mehreren schwefeltragenden Gruppen im Molekül bewährt.



  Möglicherweise kann deren hervorragende Eignung, die vor allem bei Sulfhydrylgruppen enthaltenden Aminosäuren in Erscheinung tritt, darauf zurückzuführen sein, dass durch den Schwefelgehalt der durch das Ferment Ascorbinase hervorgerufene Abbau verhindert oder doch wenigstens verzögert wird.



   Von den für das Verfahren der Erfindung in Betracht kommenden schwefelhaltigen Aminosäuren seien beispielsweise genannt Methionin, Acetylmethionin,   Äthionin,    Cystin, vor allem Cystein sowie Glutathion oder Homocystein. Selbstverständlich kann man auch von Gemischen dieser Aminosäuren ausgehen. Wie schon erwähnt, können diese Säuren als solche für die Reaktion verwendet werden oder auch in Form ihrer Salze mit Mineralsäure.



   Das Verhältnis der Aminosäurekomponente zu der Ascorbinsäurekomponente kann in gewissen Grenzen schwanken. Man kann diese Komponenten etwa äquimolekular einsetzen, wird jedoch zweckmässig sich in Molverhältnissen zwischen 2:1 und   1 2 halten.   



   Beispiel 1
3,15 Teile wasserfreies Cysteinhydrochlorid und 4 Teile Natriumascorbinat werden unter Stickstoffatmosphäre mit 500 Teilen absolutem Alkohol versetzt und 20 Minuten auf   37O    erhitzt. Vom nicht Gelösten wird abfiltriert; das Filtrat bleibt über Nacht im Kühlschrank stehen und wird am folgenden Tag im Vakuum auf 75 Teile eingeengt. Von einem ausgefallenen Niederschlag wird abgetrennt und das Filtrat mit 200 Teilen Äther versetzt. Nach kurzem Stehen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und getrocknet.



   Beispiel 2
3,15 Teile Cysteinhydrochlorid werden in 3,2 Teilen Wasser gelöst und mit einer Lösung von 3,96 Teilen Natriumascorbinat, in 4,8 Teilen Wasser versetzt.



  Dann werden 200 Teile absoluter Alkohol zugefügt und im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von etwa   40O    auf 20 Teile eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 Teilen trockenem   Äther    versetzt. Dann wird der Ansatz in den Eisschrank gestellt und am folgenden Tag von dem gebildeten Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mit wenig Äther gewaschen, gepulvert und getrocknet.



   Beispiel 3
3,96 Teile gepulvertes und getrocknetes Natriumascobinat werden mit 3,15 Teilen gepulvertem und getrocknetem Cysteinhydrochlorid und 150 Teilen getrocknetem Chloroform zusammengegeben und 5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Dann wird das Chloroform abdestilliert, zuletzt unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird gepulvert und getrocknet.



   Beispiel 4
3,22 g sorgfältig getrocknetes Cysteinhydrochlorid löst man unter Rühren in 400 ml absolutem   Sithyl-    alkohol. Bei einer Temperatur von   40O    gibt man eine Suspension von 3,96 g Natriumascorbinat in 100 ml absolutem Äthylalkohol zu, rührt unter einer Stickstoffatmosphäre 2   ¸    Stunden bei 400 C und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. 1,7 g vorwiegend aus Natriumchlorid bestehender Niederschlag werden daraufhin abgesaugt. Das Filtrat engt man bei schwachem Vakuum und einer Badtemperatur von nicht über 400 unter Durchleiten von Stickstoff bis zu einem Volumen von etwa 130 ml ein, wobei sich die Lösung zu trüben beginnt, gibt 260 ml trockenen Äther zu und lässt 10 Stunden bei Kühlschranktemperatur stehen.

   Der so erhaltene weisse, amorphe Niederschlag beträgt etwa 1,6 g, ist leicht löslich in Wasser und wenig löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln. Aus der analytischen Untersuchung resultiert ein geringer, schwer abtrennbarer Gehalt an Natriumchlorid und als Hauptprodukt ein Salz aus den beiden Ausgangskomponenten Ascorbinsäure und Cystein. Das Ultraviolettspektrum der gewonnenen Substanz zeigt ein scharfes Maximum bei 245   m,u.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer bakteriostatisch bis baktericid wirkenden Verbindung der Ascorbinsäure, dadurch gekennzeichnet, dass Ascorbinsäure oder ein Alkalisalz derselben mit einer, in menschlichem oder tierischem Protein vorkommenden, schwefelhaltigen Aminocarbonsäure oder einem Salz derselben mit einer Mineralsäure in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verteilungsmittels bei erhöhter Temperatur zur Reaktion gebracht wird, wobei ein Salz der Ascorbinsäure mit der schwefelhaltigen Aminocarbonsäure entsteht.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsprodukt durch ein organisches Fällungsmittel in fester Form ausgeschieden wird.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Natriumsalz der Ascorbinsäure verwendet wird.

   3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrochlorid einer schwefelhaltigen Aminocarbonsäure verwendet wird.

   4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Ausschluss von Sauerstoff durchgeführt wird.